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ACC热评丨张力教授:RESCUE研究揭示,白介素6抑制剂Ziltivekimab有望成为AS防治新利器
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 编辑:国际循环网 时间:2021/5/20 16:59:15    加入收藏

 标签:  关键字:白介素6抑制剂 
    编者按:第70届美国心脏病学会年会(ACC.21)特色临床研究专场,公布的RESCUE研究揭示了在动脉粥样硬化事件高危患者中,白细胞介素-6抑制剂Ziltivekimab对炎症标记物的影响,《国际循环》特邀上海交通大学医学院附属新华医院张力教授为您带来一线解读!
 
    研究背景
 
    动脉粥样硬化(AS)的发生发展与机体炎症反应密切相关,因此抑制体内炎症反应、降低促炎因子是一种新兴的防治AS的措施。CANTOS研究发现,使用白细胞介素(IL)-1β抑制剂Canakinumab,能显著降低IL-1β及其下游因子IL-6和高敏C反应蛋白(hsCRP),并且预防AS的效果与治疗后IL-6和hsCRP降低的水平成正比。而另一项使用低剂量甲氨蝶呤减轻炎症反应的研究既没有降低IL-6,也没有降低血管事件的发生率,表明不降低IL-6的抗炎症药物可能无法有效地起到AS的保护作用。
 
    目前发现IL-6的水平可预测一级和二级预防中的血管事件。遗传研究数据显示,IL-6受体信号通路中的变异与冠心病的终生风险相关,表明IL-6可能是AS进展的诱因。动物实验证实,高IL-6水平的转基因小鼠在高脂饮食后对AS的敏感性增加,在使用抗小鼠IL-6受体抗体治疗后,AS的发生率降低。因此,IL-6可能是影响AS的关键炎症因子。
 
    然而,在AS高风险但没有系统性炎症疾病的个体中,IL-6抑制剂的安全性和有效性尚不明确。Ziltivekimab是一种抗IL-6配体的窄谱人单克隆抗体,是专门为AS的预防和治疗开发。作为靶向IL-6配体而不是IL-6受体的单克隆抗体,与其他的IL-6抑制药物相比,Ziltivekimab对血脂、血液学指标和肝功能的不良影响较小。在近期美国ACC年会上公布的一项重磅研究,揭示了Ziltivekimab能安全有效地减少高AS风险患者炎症和血栓形成的生物标志物,从而预防AS的进展。
 
    研究方法
 
    RESCUE研究是一项多中心、随机、双盲、Ⅱ期临床试验。纳入标准为:1)18岁或以上;2)中度至重度慢性肾脏疾病,即eGFR >10 mL/min/1.73 m2且<60 mL/min/1.73 m2;3)hsCRP≥2 mg/L。主要排除标准包括:绝对嗜中性白血球计数小于2.0×109/L;血小板计数小于120×109/L;尿液与肌酸的比值大于4;活动性结核;HIV或B或C型肝炎的阳性检测;或长期使用免疫抑制。
 
    在2019年6月17日至2020年1月14日之间,共有264名受试者参加了试验,各有66位参与者被随机分配(1:1:1:1)至进行皮下注射安慰剂或Ziltivekimab 7·5 mg、15 mg或30 mg组。每4周注射一次,直至24周。主要终点事件为12周后hsCRP与基线相比的百分比变化。次要终点为治疗24周内收集的其他炎症标志物变化情况以及安全性指标(图1)。
 
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图1. 试验流程
 
    研究结果
 
    (1)各组受试者基线情况相似。患者人群的中位年龄为68岁,女性129人(49%),合并糖尿病187人(71%),其中126人(48%)患有AS,179人(68%)正在接受他汀类药物治疗。
 
    (2)随机分组后第12周, Ziltivekimab 7·5 mg组的hsCRP降低幅度为77%,15 mg组为88%,30 mg组为92%,而安慰剂组仅为4%(图2. A)。调整分层后,Ziltivekimab和安慰剂组之间hsCRP的百分比变化中位数为:7·5 mg组为–66·2%,15 mg为–77·7% 组,30 mg组为–87·8%(图2. B)。此外,Ziltivekimab的三个治疗组在12周后,hsCRP下降幅度超过50%且最终<2mg/L的人数均显著高于安慰剂组(图2. C)。由瀑布图可见,Ziltivekimab的降hsCRP效果呈剂量依赖性(图3)。
 
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    图2. 主要研究终点,即12周hsCRP的变化情况
 
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图3. 瀑布图
 
    (3)在12周的治疗期内还观察到了其他炎症指标,如血纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白A、结合珠蛋白、分泌性磷脂酶A2和脂蛋白(a)同样呈现Ziltivekimab剂量依赖性降低(图4)。
 
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图4. 次要终点炎症指标的变化情况
 
    (4)Ziltivekimab的耐受性良好,不影响总胆固醇与HDL胆固醇的比率,没有严重的注射部位反应,也未出现持续的3级或4级中性粒细胞减少症或血小板减少症。
 
    张力教授点评
 
    RESCUE研究的结果是令人振奋的,证实了Ziltivekimab可显著降低AS高危人群的hsCRP水平,有望成为AS防治的新利器。与以往的IL-6抑制剂不同,Ziltivekimab是IL-6配体的单抗,直接作用于IL-6,从而避免了中间环节的干扰,降hsCRP的效果明确。同时,Ziltivekimab也能显著降低其他炎症相关指标,提示其发挥作用的多样性,较其他IL-6抑制剂有更好地预防及治疗AS的疗效。此外,Ziltivekimab的安全性好,不影响血脂与血白细胞水平,且患者的不良反应发生率低,耐受性好,利于推广使用。
 
    但是,也存在一些不足与局限。首先,纳入人数相对较少,且研究中心都位于美国,存在无法避免的选择偏倚,加上纳入的仅为AS高危人群,导致其结果的外推性存在局限。其次,研究的随访时间较短,药物的不良反应可能出现在随访结束之后,而且由于全球新冠疫情的影响,24周的随访无法做到人人面访,从而导致药物的安全性可能被高估。最后,本研究仅测量了hsCRP或其他炎症指标,未对患者的临床心血管事件进行评估,当然也可能归因于随访期限的限制。
 
    目前对于通过抗炎治疗AS的理念尚处于早期探索阶段,未来需要对Ziltivekimab进行更大规模的临床试验,进一步评估其降hsCRP以及预防AS发生发展的疗效,将主要终点事件放在临床不良心血管事件的减少或者AS实验室检查指标的改变,如斑块面积、斑块稳定性等,从而实现实验室指标向硬终点的转化。
 
    专家简介
 
 
    张力 教授
 
    英国伦敦大学国王学院心血管医学博士,教授/主任医师,博士生导师,美国心脏病学院Fellow (FACC)、欧洲心脏病学会Fellow (FESC),上海交通大学医学院附属新华医院心内科主任、心血管再生与发育研究所副所长,中国医师协会心血管医师分会常务委员兼青委副主委、中国病理生理学会心血管专业委员会青年委员会主任委员,共主持国家自然科学基金7项,包括重点项目和重大研究计划各1项。以通讯作者在Circulation, Circulation Research, Cell Stem Cell等杂志发表SCI论文40余篇。以第一完成人获教育部科技进步二等奖、中华医学科技奖二等奖,获国家发明专利一项。临床上擅长冠心病的介入治疗和动脉粥样硬化性心血管病的诊治。
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