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ACC热评丨回顾Mavacamten的前世今生,EXPLORER-HCM研究未来可期
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 编辑:国际循环网 时间:2021/5/25 10:57:01    加入收藏

 标签:  关键字:EXPLORER-HCM研究 
    编者按:肥厚型心肌病是临床常见的单基因遗传病,发病率约1/500,其中约70%为梗阻性肥厚型心肌病。多年来HCM药物治疗一直无突破,直至2016年Mavacamten问世。美国心脏病学会年会(ACC.21)上公布了EXPLORER-HCM研究最新结果,本刊特邀北京大学第一医院郑博教授深入解读。
 
    研究背景
 
    肥厚型心肌病(HCM, Hypertrophic cardiomyopathy)是一种原发性心肌疾病,其特征为左心室肥厚、过度收缩以及舒张功能受损,这与心脏的肌动蛋白-肌球蛋白相互作用增强有关[1]。患者通常表现为运动耐量下降、疲劳、呼吸急促和胸痛,这些都会影响人们的生活质量[2]。尽管近年来器械治疗梗阻性肥厚型心肌病(oHCM, obstructive hypertrophic cardiomyopathy)的研究不断涌现,但遗憾的是药物治疗在几十年间并未有突破性进展。
 
    目前oHCM的主要治疗目标是改善症状,然而治疗肥厚型心肌病的药物选择并非疾病特异性(包括β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂),且病人接受治疗往往不充分或者耐受性差。Mavacamten是一种β-心肌肌球蛋白的小分子变构调节剂[3],其通过抑制肌钙-肌球蛋白结合,阻止肌桥形成,从而在根本上改善心肌收缩的功能亢进和心肌细胞的能量利用问题,进而改善心肌的舒张功能,改善患者症状(图1)。
 
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图1-1:MYK-461分子结构
 
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图1-2:小分子肌节蛋白收缩抑制剂治疗小鼠肥厚型心肌病机制
 
    2016年Science杂志发表的重磅基础研究首次提出MYK-461(Mavacamten化学名)可以通过降低心肌肌球蛋白重链的ATP酶活性来降低心肌收缩力,减轻HCM小鼠的心肌肥厚、心肌纤维化[4](图2,图3)。
 
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图2:R403、R719和R453分别为不同基因突变导致的HCM,红色实线为未经MYK-461治疗的HCM小鼠,蓝色实线为经MYK-461处理后的HCM小鼠,可见无论对于哪种基因变异所产生的HCM,MYK-461均能够减少LVWT(左心室厚度)
 
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图3:红色柱体为未经MYK-461处理的HCM,蓝色柱体为经过MYK-461处理的HCM,可见MYK-461减少了HCM小鼠心脏的纤维化
 
    PIONEER-HCM研究显示无论对于检测性指标(如运动后LVOT压力梯度,静息LVEF水平,NT-proBNP等)还是症状性指标(如NYHA分级,呼吸困难评分),使用Mavacamten后均可以得到改善,且改善程度和药物浓度呈正相关[5](图4)。前期的MAVERICK-HCM试验证实使用Mavacamten不仅可改善nHCM患者的心脏舒张功能,且其耐受性与安全性也得到了保证。动物实验证实Mavacamten治疗可降低心肌收缩力,消除收缩前向运动(SAM),改善心肌压力-容积关系[6]。
 

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图4:Mavacamten对于检测性指标以及症状性指标的改善情况
 
 
    EXPLORER-HCM研究
 
    2021年5月16日,ACC2021年会公布了Mavacamten对有症状的oHCM患者健康益处的临床研究。EXPLORER-HCM是一项Ⅲ期的随机双盲、安慰剂对照国际多中心研究,是同类研究中第一项也是规模最大的前瞻性评估oHCM患者报告结果的临床研究,旨在探讨Mavacamten对患者健康状况的影响,包括症状、生理、社会功能以及生活质量。
 
 
    研究方法
 
    研究在13个国家的68个临床心血管中心入组了251例有症状的oHCM患者。入选标准包括:年龄≥18岁且明确诊断为oHCM(原因不明的左心室肥厚,最大左心室壁厚度为≥15 mm[如果是家族性肥厚型心肌病,则为≥13 mm];静息、Valsalva动作后或运动时的左室流出道(LVOT)压力阶差峰值≥50 mmHg;左心室射血分数≥为55%;以及NYHA分级II-III级)。受试者必须能够安全地进行直立心肺运动测试,关键排除标准包括:既往有晕厥病史、筛选期6个月内发生过运动时持续性室速、校正的QT间期超过500 ms以及房颤的患者。允许受试者既往服用β受体阻滞剂或者非二氢吡啶类钙离子拮抗剂,但基本保持受试期间剂量稳定,使用丙吡胺的患者不作入选。
 
    受试者按照1:1随机分为安慰剂组和Mavacamten组(起始剂量5mg每日一次,在第8周和14周时逐渐滴定到最大量15mg,每日一次),两组人群的基线数据(包括人口学特点及HCM严重程度)均无显著性差异。整个治疗期为30周。研究主要评估指标是疾病特异性堪萨斯城心肌病调查问卷(KCCQ),包括患者自我报告的KCCQ,涵盖生理功能受限以及所有症状的KCCQ临床总结(KCCQ-CS)以及涵盖生理功能受限、社会功能受限、所有症状以及生活质量的KCCQ整体总结(KCCQ-OS)。目前已有研究证实KCCQ与死亡率、住院率以及治疗费用直接相关[7-9],但尚未明确显示于肥厚性心肌病患者中。KCCQ对健康状态的评估采用百分制,0-24为极差-差,25-49为差-中等,50-74为中等-较好,75-100为较好-好。分别评估了基线、治疗6周、12周、18周、30周以及治疗结束后2周(即研究38周)时的KCCQ评分并进行了统计分析(图5)。
 
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图5 EXPLORER-HCM研究设计
 
 
    研究结果
 
    由于部分患者的KCCQ结果未能获得,最终共纳入98例Mavacamten和96例安慰剂受试者进行了数据分析。结果显示,在治疗30周时,服用Mavacamten组的KCCQ?OS评分与基线相比的变化(平均14.9[SD 15.8])大于安慰剂组(平均5.4[13.7]),两组相差9.1分(95%CI:5.5~12.8;P<0.0001),两组患者的KCCQ评分均下降,以Mavacamten组更为明显,但是与基线KCCQ评分相比,均无显著差异。(图6)
 
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图6:Mavacamten治疗组与安慰剂组治疗期间KCCQ-OS评分的变化
 
    KCCQ评分可分为多类,包括症状、生理功能限制、社会功能限制、生活质量等各个方面,从分类的KCCQ评分来看,Mavacamten患者的评分改善均显著优于安慰剂组。(图7)
 
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图7:从基线到治疗30周时,各项KCCQ评分的均值变化
 
    根据治疗前后KCCQ评分的变化情况,将受试者分为临床恶化(≤-5分)、临床无明显变化(-5~<5分)、临床轻微改善(5~10分)、临床明显改善(10~<20分)和临床极为显著改善(≥20分)五组。结果提示Mavacamten取得了更为显著的疗效,每5例接受治疗的患者,就有1例可获得极为显著的症状改善。经过30周的治疗后,Mavacamten有36%的患者达到了临床极为显著改善,而安慰剂组只有15%。安慰剂组有23%患者出现了临床恶化,Mavacamten组只有9%(图8)。同时,在所有受试者中,KCCQ评分改善最为显著的也是峰值耗氧量提高(≥3 ml/kg/min)最为显著的人群。
 
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图8:治疗30周时受试者临床变化情况
 
    安全性方面,Mavacamten组受试者有7人出现了左室射血分数的下降,其中6人提供了可分析的KCCQ评分,他们的KCCQ评分改善情况与Mavacamten组其他受试者改善情况相似。
 
 
    研究讨论
 
    EXPLORER-HCM研究作为一项新药的Ⅲ期临床试验,首次评估了Mavacamten对有症状的oHCM患者的治疗作用。EXPLORER-HCM试验显示,Mavacamten治疗对pVO2和临床医生指定的NYHA分级有实质性的好处[10],新型肌球蛋白抑制剂Mavacamten可显著改善症状性HCM患者的生理功能,症状缓解和生活质量。特别是,KCCQ?OS评分有很大改善(≥20分)的患者比例远远高于安慰剂组患者。
 
    此外,EXPLOERE-HCM心脏磁共振(Cardiac magnetic resonace,CMR)亚组研究[11]发现Mavacamten与LVMI(左室质量指数)(组间差异:-30.0 g[95%CI:-43.3~-16.7;P<0.0001])、LVWTmax(最大左室壁厚度)(组间平均差异:-13.1 g/m2[95%CI:-18.7~-7.5;P=0.0002])以及LAVI(最大左心房容积指数)(组间平均差异:-10.3 ml/m2[95%CI:-16.0~-4.6;P=0.0004])显著降低有关,且与安慰剂相比,Mavacamten组高敏心肌肌钙蛋白(hs-CTNI)减少50%,氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)减少80%(P<0.01),LVMI的变化与hs-CTNI的变化呈正相关(n=31;Rho=0.75[95%CI 0.53-0.87])。
 
    但需要注意的是EXPLORER-HCM研究并未观察包括死亡/心衰入院等临床硬终点,相当比例的患者缺失以及严格的纳入标准,都是研究中需要考量的因素,同时停药后症状很快恢复至基线状态,提示Mavacamten需要持续治疗方可有效缓解临床症状。因此,对于长期预后的改善、心脏结构的影响以及安全性的评估需要在更长的时间维度继续观察。为了更好地确定超过30周的治疗结果,EXPLORER-HCM试验正在延长开放标签随访5年,以便更好地确定治疗的安全性和有效性(MA VA?LTE;NCT03723655)。
 
    EXPLORER-HCM纳入的人群包括血液动力学有意义和症状性HCM患者,类似的疗效是否能在其他患者群体中同样观察到,例如那些功能更差的NYHA疾病,不那么严重的梗阻,或者nHCM患者,这些问题有待未来开展更大规模的临床研究,提供更多的循证医学证据。
 
 
    ▼参考文献
 
    1.Marian, A.J. and E. Braunwald, Hypertrophic Cardiomyopathy: Genetics, Pathogenesis, Clinical Manifestations, Diagnosis, and Therapy. Circ Res, 2017. 121(7): p. 749-770.
    2.Zaiser, E., et al., Patient experiences with hypertrophic cardiomyopathy: a conceptual model of symptoms and impacts on quality of life. J Patient Rep Outcomes, 2020. 4(1): p. 102.
    3.Grillo, M.P., et al., In vitro and in vivo pharmacokinetic characterization of mavacamten, a first-in-class small molecule allosteric modulator of beta cardiac myosin. Xenobiotica, 2019. 49(6): p. 718-733.
    4.Green, E.M., et al., A small-molecule inhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice. Science, 2016. 351(6273): p. 617-21.
    5.Heitner, S.B., et al., Mavacamten Treatment for Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: A Clinical Trial. Ann Intern Med, 2019. 170(11): p. 741-748.
    6.Tuohy, C.V., et al., Hypertrophic cardiomyopathy: the future of treatment. Eur J Heart Fail, 2020. 22(2): p. 228-240.
    7.Heidenreich, P.A., et al., Health status identifies heart failure outpatients at risk for hospitalization or death. J Am Coll Cardiol, 2006. 47(4): p. 752-6.
    8.Soto, G.E., et al., Prognostic value of health status in patients with heart failure after acute myocardial infarction. Circulation, 2004. 110(5): p. 546-51.
    9.Chan, P.S., et al., Patient health status and costs in heart failure: insights from the eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study (EPHESUS). Circulation, 2009. 119(3): p. 398-407.
    10.Olivotto, I., et al., Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2020. 396(10253): p. 759-769.
    11.Saberi, S., et al., Mavacamten Favorably Impacts Cardiac Structure in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: EXPLORER-HCM Cardiac Magnetic Resonance Substudy Analysis. Circulation, 2021. 143(6): p. 606-608.
 
    专家简介
 
 
    郑博,北京大学第一医院心内科主任医师、副教授、硕士研究生导师,北京大学第一医院心血管病研究所副所长,毕业于北京大学医学部并获得医学博士学位,2013年赴美国哥伦比亚大学医学中心纽约长老会医院从事博士后研究。现任美国心脏协会专家会员(FACC)、欧洲心脏学会专家会员(FESC)、亚太介入心血管病学学会专家会员(FAPSIC)、第十届中华医学会心血管病分会青年委员、第十一届中华医学会心血管病分会冠脉腔内影像和生理学学组委员、北京医学会心血管病分会青年委员会委员、中国医疗保健国际交流促进会心血管健康医学分会委员、中国医师协会冠脉介入专业委员会委员、Circulation杂志中文版编委、Cardiology Plus杂志特约编辑、European Heart Journal 中文版青年编委,中国介入心脏病学杂志青年编委,中国心血管病研究杂志青年编委。