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ACC热评丨颜红兵教授:GIPS- IV试验再次证明,动物实验的有效结果并不一定能转化为临床获益
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 编辑:国际循环网 时间:2022/4/10 11:23:53    加入收藏

 标签:  关键字:心肌缺血性再灌注损伤 
颜红兵教授看硫代硫酸钠预防心肌缺血性再灌注损伤(GIPS-IV)试验
 
 
刚刚在ACC 2022年会上公布的GIPS-IV(Groningen Intervention Study for the Preservation of Cardiac Function with Sodium Thiosulfate after St-segment Elevation Myocardial Infarction)试验是一项双盲、随机、安慰剂对照、多中心临床2期试验(NCT02899364)(https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Articles/2022/04/03/13/22/Mon-11am-GIPS-IV-acc-2022),共纳入了380例首次ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者,通过心肌梗死(MI)后4个月的心脏磁共振(CMR)成像,量化评估静脉硫代硫酸钠与静脉安慰剂治疗相比在减少MI面积的疗效(图1),以及评估心功能的3个指标的变化,结果并未显示接受硫代硫酸钠患者组的获益(图2和图3)。GIPS- IV试验的主要研究者Koning医生唉叹道:我们感到失望的是,尽管进行了一项非常好的试验,但我们没有看到对梗死面积或任何次要终点的任何影响……
 
图1. GIPS-IV试验设计
 
图2. GIPS-IV试验的主要终点:心肌梗死后4个月CMR成像
 
图3. GIPS-IV试验的次要终点:左室射血分数、CK-MB峰值和NT-proBNP
 
01 GIPS-IV试验的设计与依据
 
GIPS-IV试验的目的是想验证硫代硫酸钠是否能够预防心肌缺血性再灌注损伤。虽然经皮冠状动脉介入治疗的及时再灌注是改善STEMI患者预后的有效治疗方法,但是缺血再灌注损伤也可导致大量心肌不可逆损伤。干预缺血再灌注损伤机制可能会减少MI面积,减少不良心脏重构,改善心脏功能,并最终改善临床结果。然而,迄今仍然缺乏针对人类缺血再灌注损伤的预防和治疗方法。因此,GIPS-IV试验具有重要的临床意义。
 
GIPS-IV试验静脉应用硫代硫酸钠有比较好的动物实验基础。硫代硫酸钠释放的硫化氢是一种内源性气体信号分子,可保护细胞和各种心脏和非心脏动物模型中的缺血再灌注损伤。在MI啮齿动物和猪动物模型中,硫化氢可以减少梗死面积并改善心脏功能。这些心脏保护作用的机制包括抑制白细胞内皮细胞相互作用、保护线粒体、中和活性氧以及减少炎症和凋亡信号(图4)。
 
图4. 硫代硫酸钠和硫化氢心脏保护作用示意图
 
虽然硫化氢在各种实验动物模型中可降低“缺血再灌注损伤”,但尚未在人体中进行评估。GIPS-IV试验是第一个评估硫化氢供体硫代硫酸钠在STEMI患者中的疗效和安全性的临床研究(图1)。
 
02 GIPS-IV试验的设计和依据并不完美
 
从研究列举的硫化氢降低缺血再灌注损伤的5项动物实验研究中不难发现,实践实验选择的是大鼠、小型猪和犬建立的肠、肾和心脏缺血再灌注损伤的动物模型。
 
虽然本试验的优点包括选择了首次发生MI的患者并且在随访中采用CMR评价MI面积,但是研究中前璧MI患者占比仅为40%(表1)。更重要的是随访中患者失访率高达37%以上(图5)。
 
表1. GIPS-IV试验:试验组与对照组手术基线资料对比
 
 
图5. GIPS-IV试验实际入组情况
 
03 为什么大多数动物实验结果不能转化为临床获益?
 
现代医学动物实验通常是临床前评估的默认的金标准,但是动物实验对人类结果的预测很差,主要有三个原因:①实验室环境和其他变量对研究结果的影响;②疾病动物模型与人类疾病之间的差异;③生理学和遗传学的物种差异。当中的每一个原因都至关重要。
 
将动物实验结果应用于人类生物学和疾病并不可靠。动物在生理和心理上许多方面与人类相似,最显著的特征可能是疼痛、恐惧和痛苦。相反,人类和其他动物之间极其重要的生理和基因差异可能会使利用动物研究人类疾病、治疗和药物等无效。资料显示,大约89%的临床前研究(大部分涉及动物)无法在后期临床研究中复制。然而,美国国立卫生研究院(NIH)过去每年有40%的经费用于动物实验研究,这一做法引起了广泛的争议。
 
04 GIPS-IV试验的启示
 
GIPS-IV试验结果再一次证明,动物实验研究的结果并不一定能转化为临床获益。在选择进行类似研究前,应当论证研究依据的充分性和设计的合理性。这些对我们中国心血管临床研究者,可能尤为重要。
 
 
专家简介
 
颜红兵教授
 
中国医学科学院阜外医院
 
主任医师,博士生导师
 
主要研究方向包括急性冠状动脉综合征的转化医学与冠心病介入治疗。现兼任中国医学科学院阜外医院深圳医院内科管委会主任和冠心病中心主任。
 
主要参考文献:
 
1. de Koning ML, van Dorp P, Assa S, et al. Rationale and Design of the Groningen Intervention Study for the Preservation of Cardiac Function with Sodium Thiosulfate after St-segment Elevation Myocardial Infarction (GIPS-IV) trial. Am Heart J. 2022;243:167-176. 
 
2. Ezekowitz JA, Kaul P, Bakal JA, Armstrong PW, Welsh RC, McAlister FA. Declining in-hospital mortality and increasing heart failure incidence in elderly patients with first myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2009;53(1):13-20. doi:10.1016/j.jacc.2008.08.067
 
3. Heusch G. Myocardial ischaemia-reperfusion injury and cardioprotection in perspective. Nat Rev Cardiol. 2020;17(12):773-789. doi:10.1038/s41569-020-0403-y
 
4. Akhtar A. The flaws and human harms of animal experimentation. Camb Q Healthc Ethics. 2015;24(4):407-419. doi:10.1017/S0963180115000079
 
5. Van Norman GA. Limitations of Animal Studies for Predicting Toxicity in Clinical Trials: Part 2: Potential Alternatives to the Use of Animals in Preclinical Trials. JACC Basic Transl Sci. 2020;5(4):387-397. doi:10.1016/j.jacbts.2020.03.010
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