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巅峰对话:全球顶级心血管专家畅谈ACC热点话题,共议新型降糖药物GLP-1RA在心血管代谢领域的前沿进展及临床应用
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 编辑:国际循环网 时间:2022/4/22 20:28:42    加入收藏

 标签:  关键字:GLP-1RA 
编者按
 
备受关注的2022美国心脏病学会年会(ACC)于4月2日~4日在华盛顿举行,全球心血管专家齐聚一堂,分享心血管领域的前沿进展及诊疗经验,共同探讨未来心血管疾病的研究方向。因为代谢性疾病和心血管疾病密切相关,大会为此专门开辟了心血管疾病和代谢专栏,讨论心血管和代谢相关话题。《国际循环》特邀全球顶级心血管专家、美国心脏协会(AHA)前主席、心血管代谢疾病管理专题主席Robert H Eckel教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院王继光教授对本次大会的心血管代谢相关的热点话题进行解读,探讨新型降糖药物GLP-1RA的最新研究进展及临床应用。
 
ACC 心血管代谢热点:生活方式&心血管代谢,永不褪热的话题
 
Eckel教授分享了四个引起他兴趣的热点话题。
 
研究显示在杂货店进行的系列个性化营养教育课程可以显著提高人们对DASH(Dietary Approaches to Stop Hypertension)饮食的依从性。Eckel教授和同事曾共同编写了《2013 AHA/ACC生活方式管理以降低心血管风险》指南,推荐DASH饮食用于高血压干预,此后该模式一直是AHA推荐的饮食模式之一。
 
研究显示咖啡可降低心血管疾病风险。研究人员评估38万例既往无心血管疾病的受试者数据,随访10年,发现坚持每天喝2~3杯咖啡可显著降低10%~15%的冠心病、卒中、恶性心律失常和全因死亡风险。
 
研究发现运动能力与心房颤动的发病率呈负相关。运动能力每增加1 MET,总体心房颤动的风险降低11%。与对照组相比,低、中运动能力组人群的心房颤动风险显著下降(HR分别为0.72和0.61),高运动能力组人群的心房颤动风险降低50%。鉴于运动不仅与血压和动脉粥样硬化相关事件风险相关,而且与心房颤动风险发病率相关,因此,运动有益于心血管健康。
 
根据最新的临床试验证据,AHA、ACC和心力衰竭协会(HFSA),发布了《2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》,并同步发表于CirculationJournal of the American College of Cardiology。本版指南是对2013版指南的全面更新,指南的发表对所有心血管领域医务工作者意义非凡!
 
王继光教授也非常关注生活方式干预对心血管代谢的影响。他指出,DASH 饮食(建议多摄入蔬菜、水果、豆类、坚果、膳食纤维、鱼、低脂奶制品,少摄入食盐、加工肉类和红肉、饱和脂肪酸和甜食)是降低血压的有效干预措施,也与糖尿病、心血管疾病和心力衰竭的发病率降低相关,被美国预防心脏病学会推荐用于动脉粥样硬化性心血管疾病的预防[1]。王教授认为有效的健康教育可以提高人们对健康饮食的依从性,从而降低心血管疾病风险。另外,既往很多研究发现运动可以改善心血管健康,此次ACC大会发表的研究发现运动能力与心房颤动风险呈负相关,因此应多鼓励人们进行有规律的运动锻炼。此外,王教授认为,此次新版心力衰竭管理指南更新将给临床医生提供更好的临床指导。 
 
GLP-1RA对血管内皮的影响:最新研究进展为血管获益再添理论基础
 
Eckel教授介绍了一项在ACC 大会上公布的通过血管内多模态成像技术评估利拉鲁肽对实验兔动脉粥样硬化进展及炎症状态影响的研究[2]。研究者给予血糖正常的球囊损伤兔(n=16)6周高胆固醇饮食,诱导形成主动脉粥样硬化斑块模型,随后将兔1:1随机分配到安慰剂组或0.1 mg/kg/d的利拉鲁肽治疗组,使用IVUS(血管内超声)观察兔血管内动脉粥样硬化斑块的进展,使用近红外光光学相干断层成像技术评估炎症状态。对比6周和10周时斑块体积和炎症状况,结果发现:与对照组相比,利拉鲁肽显著降低斑块体积(2.8%±4.4% vs. 8.1%±2.7%,P=0.04)。虽然两组斑块的组织蛋白酶水平相似,但利拉鲁肽治疗组斑块中的巨噬细胞数量较对照组显著降低(22.8±11.4 vs. 31.8±16.8,P<0.05)。虽然该实验动物数量有限,但仍提示利拉鲁肽的血管获益可能与改善动脉粥样硬化进展及炎症状态有关。
 
Eckel教授引用发表在Cells杂志上的一篇论文[3],进一步解释利拉鲁肽对血管内皮作用的可能机制。高血糖或压力应激条件会诱发促炎因子的产生,进一步诱导Snail-Smad信号通路上调,Smad2 /Smad3磷酸化,最终诱导产生平滑肌肌动蛋白和SM22-α,两者均为动脉内膜平滑肌细胞表型转化的标志物。利拉鲁肽通过APMK通路抑制高糖诱导的 Smad2磷酸化和内皮间充质转化的过程(见图1a)。在管腔损伤后,内皮细胞表型转变或分化为平滑肌细胞,最终导致内膜下增生,而利拉鲁肽可以阻断这个过程(见图1b)。因而,GLP-1RA利拉鲁肽可能通过抑制内皮细胞间充质转化过程以及抑制内皮下新生达到改善动脉粥样硬化的作用。  
 
图1. 利拉鲁肽对血管内皮作用的可能机制。b中绿色的为内皮细胞,橙色的是血管平滑肌细胞,黄色的是成纤维细胞
 
然后,Eckel教授使用一张图片总结了GLP-1RA 对血管内皮的作用。GLP-1RA通过与不同组织(包括内皮)中 GLP-1 受体结合,GLP-1RA减少血管平滑肌细胞增殖、降低氧化应激、增加NO的合成和信号传导,发挥抗高血压和抗动脉粥样硬化双重作用,改善最终心血管结局(图2)。 
 
图2. GLP-1RA对冠脉血管内皮的作用
 
王继光教授高度评价了利拉鲁肽对兔血管内皮研究的价值,认为兔是研究动脉硬化的最佳模型,而先进的血管内成像技术可以很好地观察内皮斑块的变化。王教授认为GLP-1可通过多种途径发挥作用改善血管内皮功能[4]:GLP-1RA可以调节内皮介导的血管收缩和舒张功能,以及维持内皮屏障的稳定性;GLP-1RA在内皮中具有抗粘附和抗血栓形成的特性,可以延缓动脉粥样硬化的进展;GLP-1RA通过抑制促炎细胞因子和炎症信号通路以及增加内皮中胆固醇的流出,显示出抗炎作用;GLP-1RA具有抗凋亡作用;高糖可诱发内皮细胞间质化,这是动脉粥样硬化和心肌纤维化的重要过程,GLP-1RA具有抑制内皮间质化的作用等。  
 
GLP-1RA改善心血管结局:从最新荟萃分析出发,解秘获益背后的机制
 
Eckel教授介绍了此次 ACC 大会发布的一项最新荟萃分析结果。该荟萃分析纳入44 项随机对照试验中78,702 例随访一年以上的T2DM患者[5],研究药物包括利司那肽(ELIXA)、利拉鲁肽(LEADER)、司美格鲁肽(SUSTAIN-6)、艾塞那肽(EXSCEL)、阿必鲁肽(HARMONY)、度拉糖肽(REWIND)、口服司美格鲁肽片(PIONEER 6)和艾本那肽(AMPLITUDE-O)。荟萃分析结果显示:与安慰剂对照组相比,GLP-1RA治疗组显著降低全因死亡率(OR:0.891,P <0.01)与心血管死亡率( OR:0.88,P <0.01)(图3)。 
 
图3. GLP-1RA对心血管结局影响的荟萃分析
 
GLP-1RA改善心血管结局的机制是什么?Eckel教授引用了一篇发表在Molecules杂志上的综述进行了全面的阐述[6]。GLP-1RA的心血管作用包括直接和间接影响。间接作用包括:减少脂肪,改善血糖和血脂代谢,降低血压,提高心脏生物产能,这些作用共同改善心肾功能。直接作用则包括:改善内皮功能,降低血管炎症,提高平滑肌细胞和线粒体功能等。所有这些直接和间接因素共同作用于心血管系统,降低心血管疾病的风险(图4)。
 
图4. GLP-1RA改善心血管结局的可能机制
 
王继光教授也认可GLP-1RA对于心血管的影响是多方面的[7],既可通过降低心血管高危因素的间接地作用,包括:降糖,减重,改善血压和血脂,以及减轻胰岛素抵抗等;也可以直接作用于心血管系统,包括:抗炎,增加心肌葡萄糖摄取,改善缺血性损伤,改善血管内皮功能,增加血管舒张,抑制平滑肌增生,以及抑制血小板聚集等,最终降低心血管事件的风险。
 
GLP-1在心血管领域的使用现状:认识不充分,使用不足
 
Eckel教授展示了一项2020年美国医生处方的调查结果,显示心血管专科医生对于新型降糖药物的使用情况[8]。从图a可以看出,心内科医生处方SGLT2i的比例在不断地上升,截至2020年,有90%的SGLT2i处方是由心血管医师而不是内分泌医师处方的。相较而言,心血管医师处方GLP-1RA的比例还不高(见图5)。
 
图5. 美国内分泌专科和心血管专科处方SGLT-2i和 GLP-1比例
 
GLP-1RA和 SGLT-2i均为有心血管获益的降糖药物,是什么限制了心血管医生使用 GLP-1RA 呢?
 
Eckel教授认为主要是注射给药方式的影响。另外,为了避免胃肠道副作用,GLP-1RA 通常需要一定的滴定时间。Eckel教授建议加强和内分泌医生的合作,帮助解决这个问题。他以他所在医院为例,他们有专职的糖尿病护理和教育专家协助处理GLP-1RA 的剂量调整问题,这在很大程度上减少了心内科医生的顾虑。 
 
王继光教授认为,虽然临床实践显示GLP-1RA具有很好的减重疗效(肥胖是最重要的心血管危险因素之一)和一定程度的降低血压的作用,也有大量临床试验发现 GLP-1RA可以降低心血管风险,但是目前 GLP-1RA类药物在中国心血管领域的使用还比较少。他认为这和心血管内科医生对于GLP-1RA的认知不足有关,未来通过增强国际学术交流以及和内分泌科医生的合作可望解决这个问题。
 
结语
 
王继光教授和Eckel教授从各自角度对本次大会上心血管代谢相关的热点话题进行解读。两位专家一致认可GLP-1RA作用于血管内皮,延缓动脉粥样硬化斑块进展及改善血管炎症状态的作用,阐述了GLP-1RA通过多方面的直接或间接作用降低糖尿病患者心血管事件风险的机制。虽然当前还存在GLP-1RA在心血管领域应用不足的问题,但未来通过加强国际学术交流以及与内分泌科医生的合作可望解决这一问题,为心血管内科医师的临床实践带来更多选择,从而更好地改善糖尿病患者的临床预后。
 
专家简介
 
 
Robert H Eckel教授
 
科罗拉多大学丹佛市安舒茨医学中心
 
科罗拉多大学丹佛市安舒茨医学中心内分泌、代谢和糖尿病部名誉医学教授,现任丹佛市科罗拉多大学医学系动脉粥样硬化Charles A. Boettcher讲座教授。
 
Eckel教授长期研究代谢紊乱和心血管疾病的相关机制并取得了丰硕的成果,在同行评审期刊上发表了 300 多篇文章,包括国际保健杂志、糖尿病、新陈代谢和美国临床营养杂志等。
 
Eckel教授是美国心脏协会、肥胖协会和以患者为中心的研究协会的前任主席,在2013年担任ACC/AHA预防心血管疾病生活方式指南的共同主席,是2013年ACC/AHA 胆固醇指南委员会的成员、预防糖尿病及其并发症流行病学观察安全和监测委员会的成员、美国糖尿病协会的董事会成员。
 
 
王继光教授
 
上海交通大学医学院
 
上海交通大学医学院心血管内科学博士生导师,上海交通大学公共卫生学院博士生导师,上海市高血压研究所所长,上海交通大学医学院附属瑞金医院高血压科主任。
 
主要从事高血压临床诊治与研究工作。提出“单纯夜间高血压”的概念,并进行流行病学、发病机制、心血管风险以及诊治管理研究。截至2022年3月29日,全文发表英文论著或综述524篇,中文论著与综述180篇。
 
兼任中国高血压联盟(CHL)主席,中国医师协会高血压专业委员会副主任委员。国际高血压学会前执委,亚太高血压学会(APSH)前主席,亚洲动脉学会(POA)前主席。Journal of Clinical Hypertension杂志主编,Hypertension杂志副主编,Hypertension Research杂志副主编,《中华心血管病杂志》副总编,《中华高血压杂志》副主编。
 
参考文献
 
1. Practical,Evidence-Based Approaches to Nutritional Modifications to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Disease:An American Society for Preventive Cardiology Clinical Practice Statement.American Journal of Preventive Cardiology,2 March 2022.
 
2. Mohamad Kassab, LIRAGLUTIDE SUPPRESSES IN VIVO ATHEROSCLEROSIS PROGRESSION AND INFLAMMATION IN RABBITS WITH NORMOGLYCEMIA,2022 ACC.
 
3. Tsai TH, Lee CH, Cheng CI, et al. Liraglutide Inhibits Endothelial-to-Mesenchymal Transition and Attenuates Neointima Formation after Endovascular Injury in Streptozotocin-Induced Diabetic Mice. Cells. 2019;8(6):589. Published 2019 Jun 14. doi:10.3390/cells8060589.
 
4. Ma X, Liu Z, Ilyas I, et al. GLP-1 receptor agonists (GLP-1RAs): cardiovascular actions and therapeutic potential. Int J Biol Sci. 2021;17(8):2050-2068. Published 2021 May 11. doi:10.7150/ijbs.59965.
 
5. Mohammed Al-Sadawi, et al. The effect of GLP-1 agonists in patients with type 2 diabetes on all-cause mortality and cardiovascular mortality: an updated META-anylysis of 44 randomized controlled trials. 2022 ACC.
 
6. Berndt J, Ooi SL, Pak SC. What Is the Mechanism Driving the Reduction of Cardiovascular Events from Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists?-A Mini Review. Molecules. 2021;26(16):4822. Published 2021 Aug 10. doi:10.3390/molecules26164822.
 
7. 纪立伟, 郭立新. 胰高糖素样肽-1类药物的心血管保护作用 [J] . 中华糖尿病杂志,2020,12 (08): 654-660. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20200326-00179
 
8.Hofer F, Kazem N, Schweitzer R, et al. Prescription Patterns of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors and Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists in Patients with Coronary Artery Disease. Cardiovasc Drugs Ther. 2021;35(6):1161-1170. doi:10.1007/s10557-021-07160-8
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