在泰晤士广场饭店辉瑞公司聚集了100位顶级心脏病学家，以展示其能够增加“好胆固醇”的药物治疗新星torcetrapib的试验数据。然而，在傍晚的鸡尾酒会上，辉瑞公司的医学部主席Joe Feczko却宣布由于一项包括15 000例患者的临床试验证实死亡率明显增加而立即取消所有该药物相关的试验。 所有人都被这个消息震惊了。试验结果表明新药物组82例死亡，而标准治疗组仅51例死亡，药物组还伴随着更高的心脏事件发生率，包括心脏性猝死和心脏外科手术。星期一，辉瑞公司执行主席Jeffrey Kindler前往CNBC并把这次试验称作“非常意外和震惊”，此后，辉瑞公司已经在市场上损失了200亿美元。 但是一些科学家始终怀疑torcetrapib，甚至参加试验的医生也称之为这是一个赌博。在辉瑞的药物进入大规模试验之前，某些研究者就认为类似药物的害处可能多于益处。尤其是，至少3个已经发表的该药模仿的人类基因突变的试验，意外发现心脏事件发病率较高。辉瑞公司的这个灾难性失败无疑将会延缓其它公司申请心脏药物，因为FDA要求进行更多的试验。 辉瑞公司认为torcetrapib的研发是有步骤和有秩序进行的，但现在仍不清楚药物具有的升高血压这样的副作用为何引起如此害处。不过Torcetrapib的问题还是发现得比较及时，并没有涉及太多的患者。 辉瑞还认为这个研究是 “受到最受尊敬的心血管专家所支持的，这些专家认为HDL假说具有巨大前景”“没有人能够在试验完全结束之前预测结果，这个研究结果使全世界的心血管专家们及其失望”。一些科学家看到了灾难来临了。 哥本哈根大学的一位心脏基因学家Anne Tybjaerg-Hansen，“我不停的在会议上说试验可能与预想的结果相反，此后10年有人会死于它，但是没人相信我”，早在2000年发表了其中一个试验。 胆固醇，不仅组成细胞外膜的脂质，而且也在动脉壁上附着而引起心脏疾患，在人体内以2种不同分子转运。“坏胆固醇”，或LDL（低密度脂蛋白），将脂质带到了血管壁。HDL（高密度脂蛋白），或 “好胆固醇”，通过分子装卸车的作用，将胆固醇从动脉带走，防止斑块形成。大型流行病学研究表明，即使坏胆固醇并没有升高，低HDL的患者较高HDL的患者也更容易死于心脏病。 目前胆固醇药物降低LDL发挥作用。很多年来，药物公司致力于研发通过升高好胆固醇而进一步减少心脏猝死率的药物。但是如何做线索不多。 第一个线索来自于1989 年，哥伦比亚大学的研究者们发现日本的一个家族HDL水平极高，是由于CEPT基因的突变。CEPT---胆固醇脂转换蛋白能有效降低HDL，是一个模糊的生化指标，但在人体胆固醇转运过程中发挥重要作用。第一个试验表明这些患者格外长寿。因此，辉瑞的科学家们开始研制降低CETP的药物--- torcetrapib。但是随着工作的展开，疑问也随之产生：阻断CEPT是否对患者有益？1996年，一个在檀香山的日裔美国人中的大型研究发现具有突变而CEPT水平降低的患者们，即使HDL水平升高了，心脏猝死的危险却高出50%。随后在2000年，哥本哈根的Tybjaerg-Hansen和她的同事们发表了他们自己的研究结果：伴有低水平的CEPT的妇女即使HDL水平高也更容易患心脏病，但男性却并非如此。大阪大学的研究者 Yuji Matsuzawa在1990年也研究了CEPT基因缺陷的患者，发现这些个体动脉阻塞更多。他用一种理论来解释这个违反直觉的结果：阻断CEPT产生缺陷HDL，因此即使HDL水平极高，也毫无益处。他和同事在2000年的发表论文：这类药物可能产生“功能不全的HDL颗粒”进而促进动脉阻塞。 测定HDL并期望预防心脏事件就像通过计算垃圾车来估计垃圾量一样，然而垃圾车却有可能是空的。 但是其它基因学工作与这些阴性结果不同。尤其是2004年在一项包括13 700例患者的荷兰研究中发现低水平CEPT是有益处的，提示torcetrapib有效。另外一项重复檀香山试验的研究表明低水平CEPT呈现中至阳性结果。 当辉瑞研究者展示了用CEPT阻断剂治疗兔动脉粥样斑块明显减少时，心脏病学家也受到鼓励。宾夕法尼亚大学的心脏学家Daniel Rader认为有关torcetrapib的证据是不一致的，但是又被兔试验的阳性结果重新坚定了信念。哥伦比亚大学的Alan Tall，曾参与发现了CEPT，认为基因研究结果是“阴沉的”，但辉瑞公司在人类实验上是勇往无前的。 2003年，辉瑞在上百例患者中的临床试验结果表明，辉瑞的药物能大大升高HDL水平60%甚至更高。辉瑞的研究表明药物产生的HDL确实是有功能的。但是唯一证明药物是否预防心脏猝死或引起心脏猝死的方法就是在上千人、历经数年的试验中验证。与其它前景良好的药物一样，心脏学家急切地申请大规模试验研究。 几位美国顶尖的心脏病学专家也意识到了辉瑞的药物可能产生没有功能的HDL。但是他们指出最坏的情况是无效但并不会损伤人们。Torcetrapid研究的带头人Steven Nissen认为它不会有害。 Cedars-Sinai医疗中心的心脏病主任Prediman K. Shah 说道torcetrapib无效或有害并不是意外。早期的基因研究表明它可能对人类有害，虽然早期的药物研究包括兔试验的结果是相反的。Shah同时也担心没有数据表明该药物是否能够减轻心脏病另一项危险因子动脉炎症，而且药物还会使血压轻度升高。 曾参与编写了国家胆固醇药物指南的Oregon健康和科学大学名誉教授Roger Illingworth认为具有降低CEPT突变的日本患者仍然有血管阻塞，提示该药无效。他不会给自己的病人服用该药。 很长时间以来究竟为何辉瑞的药物使患者死亡率增加并不清楚。重要的线索来自Cleveland Clinic的Nissen主持的一个大型研究，该研究运用了影像技术来测量动脉斑块，比较torcetrapib组和标准治疗组。结果正在分析中，预计明年3月份公布最终结果。Nissen担心torcetrapib会使其他减低CEPT的临床试验很难找到志愿者，如罗氏公司和默克公司的药物。 Torcetrapib带来的灾难远远不止一种药物。军医Allen Taylor感慨道：torcetrapib的失败意义重大，只有大型试验才能来判断一种药物是否会拯救生命，是否是安全有效的。 默克公司正在进行一项新药联合烟酸的大型试验，该药升高HDL并已获批准。默克公司认为：有理由怀疑获FDA批准和广泛应用的另一种药物-依折麦布。该药物以全新的途径降低LDL，而不升高HDL，还没有研究证实该药能减少死亡率。 默克和先灵葆雅公司正在筹集资金作大型试验研究，以评价药物的益处和风险。我们不像我们认为的那样聪明。 需要更多的信息？（表） 相关链接： 美新药研发失败引中国患者误解 专家解读除担忧 停止研发Torcetrapib,不应影响其他调脂药物使用