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眷恋依然难舍,约定终将有期

作者:国际循环网   日期:2011/1/5 13:47:40

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IHD是导致人类死亡的常见病种之一, 目前最常用的方法是药物治疗、介入治疗和冠状动脉搭桥手术,对于冠脉弥漫性狭窄病变、远端血管过细、多次手术或缺乏自体移植血管等患者,这些方法都很难奏效。

    IHD是导致人类死亡的常见病种之一, 目前最常用的方法是药物治疗、介入治疗和冠状动脉搭桥手术,对于冠脉弥漫性狭窄病变、远端血管过细、多次手术或缺乏自体移植血管等患者,这些方法都很难奏效。近年来,随着分子生物学等现代生物技术的飞速发展,一些新兴的生物技术和方法被应用于缺血性心脏病的治疗,细胞因子在心肌缺血区的促血管新生作用和细胞移植介导的血管再生等治疗方法被人们寄予厚望,并已成为当前缺血性心血管疾病治疗领域的研究热点。
细胞因子的作用机制
    血管新生是指从已存在的血管上以出芽方式长出新的毛细血管的过程,即通过成熟血管内皮细胞分裂增殖来形成新的血管,这一过程曾被认为是出生后血管生长的唯一机制。包括内皮细胞激活、基底膜降解,内皮细胞迁移到组织间质,分裂、增生,细胞相互连接形成新的管腔,随后新的基底膜形成、局部毛细血管网剪切并重构。其中,众多血管生长因子参与的血管壁内皮细胞的迁移和增生构成了血管新生的基本机制。由此来看,外源性地给予血管生长因子及内皮前体细胞,有望促进缺血性心肌的血管新生。
    从作用机理上而言,细胞因子的获益来自于二方面:一是细胞因子对心肌的直接作用;二是通过对干细胞动员归巢的间接作用。在鼠类心肌梗死动物实验中,缺血心脏的前体细胞能再生心肌,如边缘细胞和lin-c-kit+细胞分化为内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞。这些归巢的前体细胞同时能分泌血管新生因子和抗凋亡因子,保持心肌存活、促进缺血心肌恢复和放大非缺血心肌功能。由此,认为细胞因子治疗策略的理论依据是:促进前体细胞的动员和归巢,促进血管新生,进而保护或替换再生受损心肌组织(图4,表2)。


当前应该关注的问题
    对包括IHD而言,细胞因子无疑提供了一种富有吸引力的治疗选择。但在探讨该新型治疗技术时,有必要注意以下几点。
首先,在关注细胞因子种类和剂量的同时,需要关注的治疗时机。因为梗死心肌的微环境是动态变化的,所以必须考虑到细胞因子的治疗时机问题。
    其次以GCSF为例。大鼠心肌梗死后,心肌细胞上的GCSF受体数量随机明显升高,因此尽早GCSF 输注可更好的减少心肌细胞凋亡、缩小梗死面积、降低心室扩张程度。猪心肌再灌注模型中,过晚的GSCF 治疗反而恶化左室重构。4个GCSF治疗MI临床试验,注射时机和注射疗程不同,临床疗效也不同。心肌梗死后细胞因子的时间依赖性效应可能与骨髓前体细胞的归巢有关。因为骨髓细胞的激活有赖于梗死心肌的状态,细胞信号分子的表达也随时间而异。 Wang 等发现心肌缺血后,VEG和归巢因子SDF-1的表达并未急性升高。人类心肌梗死后,血浆SDF-1、VEGF-A和FGF-2浓度达峰需要2~3 周时间。鼠MI模型中,包括SDF-1在内的干细胞相关细胞因子在心肌梗死后立即上调,然后在7天的时间内下调;只有当梗死区SDF-1 表达增强时,GCSF (MI 后56天) 注射才能改善重构。上述研究提示细胞动员因子/药物治疗心肌梗死的疗效可能与早期细胞因子介导的动员干细胞归巢到受损心肌有关。
    再次,在循证医学深入人心的今天,任何一种治疗手段想要进入临床一线,必须有充分的随机对照临床试验作为后盾。所谓充足,不仅指样本量多和多中心参与研究,而且临床终点事件需要合适得当。因此,以后的临床研究设计更应着眼于对临床终点事件的影响,而不仅仅是心肌灌注和心功能的改善。
    细胞因子联合干细胞,或细胞因子联合一些能上调血管生成的因子(如HIF-1α)的治疗值得进一步的研究探索。对冠心病患  者,干细胞动员因子联合缺血组织高表达细胞归巢因子SDF-1治疗也许有特殊的价值。对心肌梗死后心肌细胞环境变化的更深入的探索有利于增强再生治疗的效果。IGF-1和HGF诱导产生降解胶原的金属蛋白酶,可使细胞外基质环境更有利于干细胞的移行。关于细胞外基质调节的研究,包括金属蛋白Del-1能协调整联蛋白尿的表达,Cyr61通过结合av-5诱导血管新生。我们有理由相信,通过的不断的探索信号转导途径、合理控制干细胞数量、更高效率的骨髓来源细胞类型选择以及对心脏自身干细胞的重要性的认识,干细胞和细胞因子联合治疗必将得到进一步的优化。
    近年来,心血管专家和临床医生一直热切关注IHD的细胞因子治疗,不断地进行着艰辛的探索,始终未曾丧失信心和热情。如今,我们心头这份厚重的眷恋仍然难以舍弃,相信经过不懈的共同努力,一定会梦想成真,为IHD的治疗带来新的革命。

版面编辑:沈会会  责任编辑:张衡



IHD冠状动脉搭桥手术

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