于一 刘巍 刘宇扬 周玉杰
首都医科大学附属北京安贞医院
芝加哥当地时间2016年4月4日，在第65届美国心脏病学学会（ACC）2016科学年会上，来自英国格拉斯哥大学的John J. V. McMurray教授公布了之前备受争议的药物直接肾素抑制剂阿利吉仑最新研究ATMOSPHERE（The Aliskiren Trial to Minimize Outcomes in Patients with Heart Failure）试验结果。ATMOSPHERE研究旨在评价阿利吉仑联合依那普利治疗、阿利吉仑单药替代治疗与依那普利单药治疗相比，用于射血分数降低心衰（HFrEF）患者的疗效及安全性。研究结果显示，联合治疗组会增加不良事件的发生，且没有增加获益。同时，阿利吉仑单药替代治疗组与依那普利单药治疗组相比也没有显示出非劣性。该研究结果同时在线发表于《新英格兰医学杂志》。
直接肾素抑制剂：心衰治疗的新靶点？
阿利吉仑为直接肾素抑制剂，通过结合肾素作用于肾素-血管紧张素系统（RAS），能在第一环节阻断RAS，阻止血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ（Ang Ⅰ），从而降低血浆肾素活性，降低Ang Ⅰ及Ang Ⅱ水平，并且不影响缓激肽和前列腺素的代谢，起到降血压和治疗心血管疾病的作用。
从理论上讲，阿利吉仑似乎可以成为心衰治疗的新靶点，但近年来的相关研究却并未取得预期结果。2008年的ALLAY研究旨在评价阿利吉仑对左室肥厚的影响，研究结果显示，阿利吉仑单药治疗与氯沙坦单药治疗效果相似，但联合应用这两种药物对于伴左室肥厚的高血压患者并无更多获益。2012年的ALTITUDE研究旨在评价在伴有慢性肾病和/或心血管疾病的2型糖尿病患者中，在ACEI或ARB类药物治疗的基础上加用阿利吉仑是否有更多获益，但由于中期研究分析发现阿利吉仑组患者不良反应事件（肾功能不全、高血钾、低血压、卒中）明显增加，且主要终点无获益趋势，因而该研究提前终止。2013年的ASTRONAUT研究旨在评价阿利吉仑治疗急性心衰疗效，研究结果显示，在包括ACEI或ARB类药物在内的标准治疗基础上，应用阿利吉仑未能降低急性心衰患者的心血管死亡或心衰再住院风险，且高血钾、低血压和急性肾损伤等不良反应事件显著增多。
ATMOSPHERE研究：阿利吉仑的最后一根救命稻草？
基于上述既往研究，ATMOSPHERE研究在设计之初便提出了以下两点假设并旨在证实：①优越性假设：阿利吉仑与依那普利联合治疗优于依那普利单药治疗，阿利吉仑单药治疗优于依那普利单药治疗；②非劣性假设：阿利吉仑单药治疗不劣于依那普利单药治疗。
该研究共纳入43个国家789家中心8835例患者，最终成功入选7016例患者。入选标准包括NYHA心功能分级Ⅱ~Ⅳ级，射血分数≤35%、BNP≥180 pg/ml（NT-proBNP≥600 pg/ml）等。所有患者在入选前均稳定接受等同于依那普利（≥10 mg/日）的ACEI类药物和β受体阻滞剂（除非有禁忌或不能耐受）治疗，且所有患者的收缩压≥95 mm Hg、eGFR≥35 ml/min/1.73 m2，血清钾<5.0 mmol/L。
所有入选患者被随机分为三组：阿利吉仑300 mg Qd+依那普利5~10 mg Bid联合治疗（n=2340）、阿利吉仑300 mg Qd单药治疗（n=2340），依那普利5~10 mg Bid单药治疗（n=2336）。研究主要终点包括心血管死亡或因心衰住院；次要终点为12个月时的KCCQ临床评分改变；探索性终点包括心血管死亡、心衰住院、心肌梗死、卒中和心搏骤停组成的复合心血管结局，以及由肾性死亡、终末期肾病、血清肌酐>6.0 mg/d或>基线2倍组成的肾性终点；安全性终点包括低血压、肾功能损害、高钾血症和咳嗽。
ATMOSPHERE研究结果：1+1<1的尴尬
研究结果显示，平均36.6个月随访期间，在主要终点方面，联合治疗组有770例患者（32.9%）发生心血管死亡或心衰住院，阿利吉仑单药组有791例（33.8%），依那普利单药组有808例（34.6%），联合治疗组与依那普利单药组无明显差异（P=0.17），阿利吉仑单药组不优于依那普利单药组（优效性比较：P=0.91）。非劣性比较方面，单边P值0.0184尽管<0.05，但未达到试验预设的P值≤0.0123的标准，因此无法认为阿利吉仑单药治疗不劣于依那普利单药治疗。
在次要终点和心血管相关的探索性终点方面，各组间比较也无统计学差异。安全性比较方面，联合治疗组在低血压、肾功能损害和高钾血症的发生率上均显著高于依那普利单药治疗组（P值分别为0.005、0.009及<0.0001），而阿利吉仑组与依那普利组基本没有差异（依那普利组的有症状的低血压发生率高于阿利吉仑组，P=0.009）。随访4个月时的平均收缩压方面，联合治疗组显著低于依那普利组，而阿利吉仑和依那普利组之间没有明显差异。
基于上述研究结果，ATMOSPHERE研究者认为，对于HFrEF患者，在循证医学剂量的依那普利治疗基础上加用直接肾素抑制剂阿利吉仑对患者没有获益，同时基于研究结果未达到预设非劣性标准，研究也不支持使用直接肾素抑制剂替代ACEI治疗。
心衰治疗中的RAS阻断：不是所有童话都能变成现实？
现有心衰药物治疗中，CONSENSUS、SOLVD研究早已证实ACEI类药物可降低HFrEF患者的死亡率和住院治疗率，并且与心衰症状严重程度无关。CHARM-Alternative研究结果证实，对于不能耐受ACEI不良反应（如咳嗽）的患者，ARB类药物可以作为ACEI类药物的替代治疗。其后的CHARM added和Val-HeFT研究则证实，在应用ACEI的基础上，加用ARB类药物可进一步降低HFrEF患者的心血管死亡率和因心衰住院率。也正是基于上述研究，研究者萌生了ATMOSPHERE研究想法，直接肾素抑制剂阿利吉仑与ACEI联用的疗效是否也能使获益更多呢？
随着ACC大会上研究结果的最终公布，ATMOSPHERE研究无疑令人失望。对于最终研究结果为何未能取得与之前联合试验相同的获益，试验设计的不同可能是导致最终结果大相径庭的原因。之前的联合试验并没有要求所有入组患者既往均接受标准剂量ACEI治疗，而药物对于RAS阻断作用可能存在一个极点，超过之后可能不会有更进一步获益。因此，对于接受联合治疗的患者来说，可能在入组时由于长期稳定接受ACEI治疗，相当一部分患者的RAS阻断已到达或接近极点，因此额外加用直接肾素抑制剂阿利吉仑也无法再取得更好抑制作用，最终导致阴性试验结果的出现。
从ATMOSPHERE研究结果来看，阿利吉仑联合依那普利治疗或阿利吉仑单药替代治疗均未取得理想效果，这最后一根救命稻草似乎也没有能够成功挽救阿利吉仑，对于心衰患者而言，亟需寻找新治疗方案。目前来看，干细胞治疗等新技术是否能成为心衰患者的新福音也亟待验证。