傅明洁 杨士伟 周玉杰
首都医科大学附属北京安贞医院
血脂异常是缺血性心血管疾病发生发展的一个关键性风险因素，PCSK9抑制剂作为降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的新药物受到广泛关注。2015年NEJM发文评估Evolocumab及Alirocumab两种PCSK9抑制剂对改善心血管事件的效果，之后为进一步明确其心血管效益，进行了FOURIER、SPIRE-1、SPIRE-2、ORION、ODYSSEY等5个大型多中心临床随机对照试验。2017年ACC大会上公布的FOURIER研究，旨在评价在优化他汀治疗的基础上PCSK9抑制剂Evolocumab能否进一步减少心血管不良事件。作为PCSK9的首个大型临床终点试验，具有里程碑式意义。结果显示，LDL-C降幅高达59%，减少了非致命性心血管事件，但未改变整体死亡率。研究未发现增加新发糖尿病及认知功能障碍风险。
与FOURIER研究同期公布的还有SPIRE-1、SPIRE-2研究，旨在评价在他汀治疗基础上PCSK9抑制剂Bococizumab能否进一步降低心血管事件。然而，研究过程中发现该药疗效随治疗时间延长而逐渐减弱，且具有较强的免疫原性与注射部位不良反应，最后只能终止研究。这也意味着Evolocumab和Bococizumab两类PCSK9药物研究结果并不一致。
ODYSSEY系列研究是对于Alirocumab开展的Ⅲ期系列临床研究，包括14个临床试验，共2000多个研究中心、23 500多例患者参与，旨在评价Alirocumab在不同临床情况下和人群中的安全性与有效性。而其中最引人注目的正是本次ACC发布的ODYSSEY OUTCOMES研究。
ODYSSEY OUTCOMES研究纳入人群为近期（1~12个月以内）发生急性冠状动脉综合征的患者，进行双周Alirocumab治疗，与安慰剂组相比显著降低缺血事件发生率，包括全因死亡与心肌梗死（MI）。首次证明PCSK9抑制剂与死亡率获益相关。研究目的：对于近期发生急性冠状动脉综合征、已进行强化或最大耐量他汀治疗的人群，评估Alirocumab相比于安慰剂组的安全性与有效性。
研究设计：共计纳入18 924例患者，随访48个月，平均年龄58岁，其中女性占25%，高强度他汀治疗后LDL-C≥70 mg/dl、非HDL-C≥100 mg/dl或载脂蛋白B≥80 mg/dl、年龄≥40岁的近期（发病1~12个月）ACS患者，给予2~16周高强度他汀治疗后，随机分为Alirocumab治疗组（n = 9462皮下注射）或安慰剂组（n = 9462）。药物滴定在75~150 mg以保持LDL-C在25~50 mg/dl，但高于15 mg/dl。
研究发现，与安慰剂相比，Alirocumab可使主要疗效终点MACE风险降低15%（HR=0.85，95%CI：0.78~0.93；P=0.0003）。
降脂治疗方面，Alirocumab与安慰剂组的LDL-C水平4个月时为（37.6 mg/dl vs. 93.3 mg/dl，相比减少62.7%），48个月时（53.3 vs.101.4 mg/dl，相比减少54.7%）。
基线LDL-C≥100 mg/dl的患者获益最高，MACE事件发生率为11.5% vs.14.9%（HR= 0.76）；冠心病死亡：2.5% vs.3.4%；心血管死亡：2.9% vs. 4.2%；全因死亡率：4.1% vs.5.7%，虽然基于基线LDL-C水平相互作用的P值均不显著。
专家点评
这一具有里程碑意义的试验结果表明，双周Alirocumab显著降低近期发生过ACS患者的缺血事件，包括全因死亡率和MI。近90%的患者服用了强效他汀类药物（阿托伐他汀或瑞舒伐他汀）。值得注意的是，在这个试验目标LDL-C是25~50 mg/dl，Alirocumab剂量调整以保持LDL-C高于15 mg/dl。早期发现LDL-C降低> 50%，随访期间有持续性下降。
研究亮点：不同于其他PCSK9抑制剂效果试验（FOURIER–Evolocumab），患者人群为已发生ACS，而非稳定性动脉粥样硬化性疾病。本研究中，死亡率有差异，而FOURIER中死亡率无显著性差异，可能是由于ODYSSEY OUTCOMES研究人群相对更高危。LDL-C水平下降程度接近。
其次，这项试验进一步加强了LDL-C的“越低更好”假说，并可能重启基于脂质水平而非他汀治疗强度来治疗患者的讨论。有趣的是，CTT荟萃分析表明，LDL-C每减少1 mmol/L（38 mg/dl），冠心病事件约减少22%。按这个准则比较，本研究降低LDL-C带来的获益似乎有所衰减。另外，该研究长期随访中LDL-C的下降疗效有轻微减弱，是否由研究设计引起（如果LDL-C小于15 mg/dl，药物剂量将再调整）还是由于治疗组中中和抗体的生成较高还不清楚。如前所述，针对bococizumab 的SPIRE研究即因为中和抗体的问题不得不提前终止。
另外，PCSK9抑制剂是非常昂贵的药物；成本效益分析势在必行。鉴于LDL-C水平最高的患者疗效更明显，因此，认为这类患者是该治疗的最适宜人群。