陕西省人民医院 王西强 刘仲伟 祝领 王军奎
近日，在第71届美国心脏病学会科学年会（ACC2022）上，陕西省人民医院王军奎教授团队的多项研究进行了壁报展示。本刊特邀研究团队分享，与您一起聆听ACC中国之声！
一：Hydroxychloroquine attenuates hERG channel by promoting the membrane channel degradation: evidences for QT-interval prolongation in COVID-19 patients with hydroxychloroquine treatment
·研究发现·
羟氯喹（HCQ）通过降低成熟hERG通道的表达和增强通道的降解导致QTc延长。
HCQ是临床常用药物，临床研究显示HCQ可致QTc延长，导致恶性心律失常的发生，但其机制并不清楚。我们使用HCQ作用于稳定表达hERG-WT通道的HEK293细胞及其突变Y652A、F656A，Western blot检测hERG通道的表达，全细胞膜片钳技术记录hERG电流。结果显示，HCQ以时间依赖性和浓度依赖性的方式降低hERG蛋白表达（图1）。同时，HCQ的慢性和急性作用能够降低hERG电流（图2）。单独使用Brefeldin A(BFA)或HCQ+ BFA处理时，HCQ+BFA比单独使用BFA更能降低hERG蛋白。此外，将hERG结合位点hERG-p.Y652A或hERG-p.F656A破坏后可废止HCQ对hERG通道的降解。研究结果揭示了HCQ导致QTc延长的分子机制。
图1
图2
二：Advanced Glycation End Products Induce Atherosclerosis via RAGE/TLR4 Signaling Mediated-M1 Macrophage Polarization- Dependent Vascular Smooth Muscle Cell
·研究发现·
晚期糖基化产物(AGEs)可通过RAGE/TLR4信号通路诱导巨噬细胞发生M1型极化的过程中可诱导血管平滑肌细胞发生表型转化，从而促进动脉粥样硬化的发生发展。
由于糖代谢的显著异常，2型糖尿病（T2DM）患者体内AGEs大量产生。AGEs与动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞表面的RAGE受体结合，通过线粒体Nox系统产生活性氧簇（ROS），从而激活巨噬细胞内TLR4信号通路。我们的研究发现FOXC2是巨噬细胞TLR4信号通路下游的效应分子，该分子可与Dll4的启动子结合，从而增加巨噬细胞Dll4的表达水平。细胞共培养研究表明，作为一种Notch配体，巨噬细胞表面的Dll4可与血管平滑肌细胞表面的Notch受体结合，激活其Notch信号通路，最终诱发血管平滑肌细胞发生收缩型向合成型的表型转化，加速动脉粥样硬化的发生发展。本研究结果在一定程度上揭示了T2DM动脉粥样硬化加速发展的分子机制。
三：Selenium supplementation improved cardiac functions by suppressing DNMT2- mediated GPX1 promoter DNA methylation in AGEs- induced heart failure
·研究发现·
在AGEs诱导的心力衰竭中，补充微量元素硒可减少AGEs诱导的心肌细胞凋亡，改善心功能。
糖尿病心肌病在糖尿病患者中较为多见，表现为充血性心力衰竭。在T2DM患者体内大量产生的AGEs可通过诱导细胞内ROS，导致心肌细胞发生凋亡，造成心脏收缩单位减少，最终影响心脏的收缩功能。我们的研究发现，补充微量元素硒可通过减少心肌细胞凋亡，在一定程度上改善AGEs诱导的心功能不全。进一步的研究发现，硒元素的补充可抑制DNA甲基转移酶2的表达及活性，进而使心肌细胞GPX1启动子区域DNA甲基化水平降低，促进GPX1表达，提高心肌细胞抗氧化能力，最终抵抗ROS诱导的心肌细胞凋亡。本研究结果阐释了硒元素补充改善糖尿病心肌病心功能的分子机制，为微量元素补充治疗糖尿病并发症提供了新的理论依据。
四：Anxiety is associated with hypertension & alleviating anxiety can increase the rate of goal blood pressure
·研究发现·
焦虑与高血压发生有关，缓解焦虑有助于血压控制。
研究纳入了187例单纯高血压患者和121例健康对照，所有入选的受试者都完成了汉密尔顿焦虑量表（HAMA）。HAM-A得分≥14被定义为存在焦虑。采用单变量和多变量Logistic回归模型评估焦虑和高血压之间的相关性（校正了年龄、性别、吸烟、教育水平、经济收入、高血压家族史和高血脂）。
与健康对照组相比，高血压组的焦虑比例明显更高（9.9% vs 24.1%，P=0.002）（图3A）。焦虑评分水平与收缩压及舒张压均呈显著正相关（收缩压：r=0.501，P<0.001；舒张压r=0.414，P<0.001）（图3B，图3C）。在单变量回归模型中，与非焦虑组的患者相比，焦虑组发生高血压的相对风险为2.88（95% CI：1.45~5.70，P=0.002）。多变量分析显示，与非焦虑组相比，焦虑是高血压的独立危险因素（校正后OR：2.94，95% CI：1.45~5.94，P=0.003）。此外，研究发现HAM-A评分对高血压的发生具有较好的预测价值（AUC 0.71，95% CI：0.65~0.77，P<0.001）（图3D）。
此外，在对高血压合并焦虑症患者随访2个月后，再次进行了汉密尔顿焦虑量表评估。与对照组相比，治疗组的焦虑分值明显下降（P<0.001）。在高血压合并焦虑症患者中，治疗组的血压达标率明显高于对照组（P=0.012）。
图3
专家简介
王军奎教授
陕西省人民医院
陕西省人民医院心血管病院副院长，心内一科主任，医学博士、主任医师，教授，硕士研究生导师，中国医师协会高血压分会委员，中国医师协会心力衰竭分会委员，国家心力衰竭专家委员会委员、陕西省心血管病学会常委、陕西省心脏起博与心脏电生理学会常委，主要从事于冠心病，心律失常的介入治疗，近年来带领团队连续获得了多项国家自然科学基金资助，在代谢综合症的基础及临床方面进行了持续深入的研究