相关幻灯片：超越降压 保护肾脏—ARB对2型糖尿病的肾保护作用 随着人类生活方式的改变，2型糖尿病的发病率不断升高，有关的并发症也在同步增加。2型糖尿病发病的关键环节是胰岛素抵抗，胰岛素抵抗可以引起大血管和微血管病变，从而导致多个系统的并发症，包括心血管事件、糖尿病肾病、视网膜病变和神经病变。而糖尿病和高血压又促进这些并发症包括糖尿病肾病的发生和发展。据有关资料统计，在欧美国家，糖尿病肾病(DN)已是终末期肾脏疾病（ESRD）的主要原因。 传统的糖尿病的治疗方法包括降血糖、降压、调节血脂等几个方面。为达到理想的治疗效果，人们首先想到的可能是对患者进行血糖控制。然而UKPDS（英国前瞻性糖尿病研究）却发现，对于合并高血压的糖尿病患者，与严格的血糖控制相比，严格的血压控制能更好地降低糖尿病终点、糖尿病死亡率、卒中和心血管终点发生率。因此，通过有效的抗高血压药物来降低糖尿病患者的事件发生率和死亡率已成为糖尿病合并高血压患者的治疗的首要原则。 ◆ RAS阻断—肾保护作用的关键一环 肾素－血管紧张素系统（RAS）在慢性肾脏损伤的发病机制中具有重要意义。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）作为RAS系统核心效应激素在肾脏疾病的发生发展中具有至关重要的作用。AngⅡ通过与AT1受体的结合，引起血管收缩、内皮功能受损、细胞增殖等，导致大动脉和微动脉病变—心脏冠状血管和脑血管的病变，可出现高血压、心肌梗死和脑卒中等。在肾脏的血管特别是内皮也有同样病变：AngⅡ导致AT1受体兴奋，入球动脉和出球动脉血管收缩，同时内皮功能损害，肾血流量减少，导致肾小球滤过率下降，蛋白排泄率升高，出现蛋白尿、肾小球硬化，最终导致肾功能衰竭。大多数肾脏损害是通过AngⅡ介导的，其中至少部分是非压力依赖性的。阻断RAS系统的药物（包括ACEI和ARB）延缓和阻断肾功能衰竭和其他严重器官损害的发生发展，与其阻断RAS系统关系密切。而且，其中非压力依赖性肾保护作用与血压下降并无相关关系，也就是说，阻断RAS的药物可以带来其他非阻断RAS药物所不能带来的独特的器官保护包括肾保护作用。 ACEI通过阻滞ACE使AngⅠ向AngⅡ转化减少，可抑制所有AT1、AT2受体效应，并使缓激肽（BK）降解减少，但不能阻止RAS非经典途径产生AngⅡ，因此ACEI长期治疗可发生“ACE-逃逸”现象。虽然已有的大量研究显示，ACEI对糖尿病肾病或者非糖尿病肾病的患者，可以纠正肾脏疾病进展的替代指标(减少蛋白尿或者减少GFR的下降)。然而，在大多数ACEI治疗2型糖尿病患者的临床研究中，患者ESRD的终点并未下降，只有少数情况例外，如AIPRI研究发现，对2型糖尿病肾病患者，贝那普利组肾存活明显高于对照组，这一结果具有重要意义，但这一研究中样本数较少（n=21）。总的来讲，ACEI对2型糖尿病的ESRD终点的研究尚需进一步积累。 ◆ 阻断程度的差异： ACEI vs ARB ACEI治疗糖尿病的优势与其阻断RAS系统有关，那么另一类也作用于RAS系统的药物ARB能否在降低ESRD危险性方面有所突破呢？从作用机理方面探讨，这种可能性是存在的，因为ARB从作用机理上比ACEI有优势。ARB虽然与ACEI一样作用于RAS系统，通过阻断AngⅡ的作用而控制血压和保护靶器官。但是二者的作用水平不同，ARB是通过阻断AT1受体起作用的，它可以直接阻断AT1受体的有害生理作用：例如血管收缩、肾小球硬化、水钠潴留等，同时ARB不会象ACEI那样产生AngⅡ的逃逸现象。ARB对AngⅡ的阻断更彻底更完全。因此，从理论上讲，ARB的保护作用较ACEI更有优势；此外，ARB通过阻断AT1受体反馈性升高血浆AngⅡ水平，从而增加对AT2受体的刺激，表现AT2受体的有益生理作用，例如血管舒张、抗增殖和缓激肽释放。可见，由于作用机理方面的差异，作为同样作用于RAS系统的ARB，在对糖尿病的ESRD终点方面，可以期待比ACEI有更好的表现。 在2001年的ASH（American Society of Hypertension）年会上，报告了4项ARB对糖尿病患者肾脏功能预后影响的研究结果，包括RENNAL、MARVAL、IRMA-2和IDNT。这些研究的受试者都是2型糖尿病伴不同程度肾脏损害的患者，研究终点包括尿白蛋白排泄率（UAER）、微量白蛋白尿进展至大量白蛋白尿、ERSD、死亡率、肌酐倍增等。这些大规模循证医学研究的结果均证实，与ACEI不同，ARB类药物可以明确降低2型糖尿病肾病患者的ERSD的危险。 基于这些循证医学证据，最新公布的美国高血压治疗指南JNC-7治疗原则中已将ARB作为治疗糖尿病高血压的起始用药。美国糖尿病协会（ADA）在2002年的糖尿病治疗建议中更进一步指出，对于2型糖尿病患者，无论是否有明显的高血压表现，ARB都是首选药物。 ARB在2型糖尿病患者中的独特地位还得到了欧洲心血管学者的推崇。在2003年6月中旬召开的第13届欧洲高血压会议（ESH）中，欧洲心血管学会（ESC）治疗高血压的指南中也明确提出，2型糖尿病患者合并有高血压时，如果仅靠单药可以控制血压时，首选ARB。 ◆ 氯沙坦全程护肾，优势彰显 氯沙坦是已经在临床上应用十余年的ARB类药物。已有大量研究结果显示，应用氯沙坦阻断血管紧张素II可以减少2型糖尿病、1型糖尿病、肾移植和高血压肾病患者的微量白蛋白尿(微量白蛋白尿的定义为每天白蛋白排泄量30-300mg)（图1 氯沙坦对微量白蛋白的作用）。在2型糖尿病中，尿白蛋白排泄率不仅可以诊断糖尿病肾病，而且可以判断其进展。持续的白蛋白尿提示肾脏病变正在进展，肾功能恶化，最终出现ESRD。同时，微量白蛋白尿和大量白蛋白尿也是总体死亡率和心血管死亡率的独立危险因素。氯沙坦降低2型糖尿病患者的微量白蛋白尿，可以延缓糖尿病肾病的进展，有效保护肾功能。 RENAAL是ARB治疗2型糖尿病肾病的大型临床试验，也是惟一有亚洲人群参加的此类试验（亚裔占17%），研究对象为29个国家250个中心的1513例2型糖尿病和蛋白尿患者，平均随访3.4年。研究中751例患者随机接受氯沙坦50mg至100mg每日1次；另外762例患者接受安慰剂治疗。主要终点是综合性指标，包括第一次发生Scr水平升高一倍（表明肾功能丧失50%以上的标志）、终末期肾病或者死亡的时间。研究结果显示，氯沙坦可使Scr翻倍的危险性下降25%（P=0.006，21.6% vs 26%），使肾病进展至透析或肾移植的终末期肾病(ESRD)的危险性显著下降28%（P=0.002，19.6% vs 25.5%）（图2 氯沙坦显著降低糠尿病肾病患者终末期肾病危险）。氯沙坦使ESRD或死亡的危险性下降20%。研究还评估了蛋白尿的变化，研究显示与安慰剂加常规抗高血压治疗组相比，科素亚加常规抗高血压治疗能够显著地降低蛋白尿达35 % (P＝0.0001)（图3 氯沙坦持续显著降低糠尿病患者的尿蛋白），减慢肾功能减退速率18% (P=0.01)（图4 氯沙坦减慢肾脏疾病进展速率）。 大多数病人对科素亚耐受良好。研究中因为临床不良事件而停止用药者（不包括死亡者），在科素亚加常规抗高血压治疗组中为17%，而在安慰剂加抗高血压治疗组中则为22%。 ◇ 剂量倍增作用更强 氯沙坦可以显著减少蛋白尿，延缓ESRD进程，为2型糖尿病肾病患者提供了一个全新的治疗选择。过去这类药物的使用剂量较小，现在观察到ARB在减少蛋白尿上有明显的剂量依赖关系。RENAAL研究中，氯沙坦每天的剂量从50-100mg，有71%的患者接受了100mg治疗，显示了更好的肾保护效果。目前，这一应用剂量已经在医学专家中达成共识，对糖尿病肾病较大剂量的ARB可有较好的效果而且并不增加不良反应，在常规剂量治疗效果不理想时，就应考虑采用大剂量进行治疗。在某种程度上，我们可以认为，氯沙坦50mg为初始降压剂量还可以考虑，器官保护剂量则需100mg。氯沙坦安慰剂样的耐受性为其大剂量治疗和长期的顺应治疗奠定了良好的基础。 ◇ 亚洲人群应用效果更佳 对于亚洲人群，RENAAL研究显示，氯沙坦可使其发展为主要复合终点的危险显著降低35%（P＝0.02），将肾脏终点如终末期肾病（ESRD）或血清肌酐值翻倍的危险降低36%（P＝0.034）。使蛋白尿减少47%（P<0.01），肾功能减退减少30.7%（P＝0.074）。而且，亚洲患者对氯沙坦的耐受性更好，其治疗中断率比其他亚组都低，说明氯沙坦对亚洲2型糖尿病肾病患者肾保护作用更强，耐受性更佳。而亚洲患者对ACEI耐受性差，其主要原因是咳嗽（发生率为30%~50%）。 综上所述，氯沙坦可完全阻断RAS，有效控制血压，全面保护糖尿病患者<