前言：指南与现实总是有差距。尽管β受体阻滞剂（BB）是心血管疾病（CVD）的基础用药之一，但因顾虑对肺功能的影响等因素临床使用严重不足。2020年10月20日，在第31届长城心脏病学会议期间，北京医院汪芳教授就“如何看待BB的临床使用与肺功能的关系”进行了详细阐述。想知道BB使用不足的破局锦囊是什么？一起来看看吧。
难解之局：Heart or Lung？BB心血管获益固然好，肺功能顾虑却可使临床使用止步
众所周知，无论对于稳定性心绞痛还是慢性心衰患者，BB均是指南推荐使用的基石药物。然而，在临床实践中这些患者真的用上BB了吗？下面先来看两组数据：
中国慢性稳定性心绞痛药物治疗依从性调查分析：
全国15个省份298家医院的5407例慢性稳定性心绞痛患者参与了调查，共收回有效问卷5011份。调查结果显示，仅61.1%的患者使用了BB（图1）[1]。
图1. 中国稳定性心绞痛患者中BB使用率仅61%
China PEACE 5r-HF研究：
采用2阶段随机抽样纳入具有全国代表性的189家医院10 004例心衰住院人群。结果显示，中国心衰患者中，仅半数患者在住院期间和出院时使用BB[2]。
可见，我国临床BB使用严重不足。细究原因，影响BB使用的因素较多，主要为安全性顾虑，包括担心BB会影响糖脂代谢、影响肺气道功能以及心动过缓等不良反应。其中，对肺气道功能影响的担忧是影响BB临床使用的常见原因之一。
多项研究证实，由于顾虑BB可能对肺气道功能产生不良影响，冠心病患者若合并呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺病（COPD）/哮喘等，接受BB治疗的比例则显著下降（图2）。国际前瞻性CLARIFY登记研究显示，不合并哮喘/COPD的稳定性冠心病患者BB使用率为77%，而合并哮喘/COPD者BB使用率降至51%（P<0.0001）[3]。另一项研究显示，对于ST段抬高型心肌梗死（STEMI）行直接PCI的患者，合并COPD使接受BB治疗的可能性显著下降达71%（OR=0.29，95%CI：0.13~0.64）[4]。
图2. 合并呼吸系统疾病影响BB的临床应用
因此，现实中BB的使用与指南之间的差距如此之大，对肺功能影响的顾虑是一个重要原因。对那些心肺疾病相伴发的患者而言，要想从BB应用中得到心血管获益，为何肺功能这一关如此难过？说到底，这个难解之局与心肺疾病的病理机制和BB的药理作用均密不可分。
心肺纠缠：疾病本身就复杂，BB治疗护心同时也可能伤了肺
从病理机制角度，心肺功能关系密切，CVD与肺部疾病会交互影响，导致疾病双双恶化。COPD的病理生理改变可能直接影响患者心脏功能，激发潜在的心血管合并症，其中交感神经过度激活是重要机制之一，并与死亡等不良预后相关。反过来，CVD也可导致COPD急性发作。
多中心前瞻性研究发现，各类CVD患者均易伴发气流受限，受累比例占1/4以上（图3）[5]。大量研究证实，呼吸系统疾病与CVD独立相关，肺功能下降与心血管不良事件增加相关。以COPD为例，与未合并COPD者相比，合并COPD的CVD患者主要心血管不良事件风险显著升高，死亡风险增加，长期预后更差。
图3. CVD患者易伴发气流受限
除疾病本身的病理机制外，BB药物治疗也是导致心肺疾病相爱相杀的另一个重要原因。这还得从β受体的分布说起。β受体分布于人体各组织器官，介导不同的生理效应，呼吸系统中主要为β2受体，介导支气管扩张等肺气道功能。BB主要通过阻滞心脏β1受体来发挥心血管保护作用，当其阻滞支气管、肺泡中的β2受体时则可能导致气道痉挛等不良作用，影响肺气道功能。换言之，BB之所以会对肺功能产生不良影响，是由于在阻断β1受体的同时阻断了β2受体所致（图4）。
图4. 抑制呼吸系统中的β2受体可能影响患者的肺气道功能
破局之道：β1高选择性BB对肺气道功能更安全
既然临床使用BB时需高度关注肺气道功能，而且主要顾虑源自对β2受体的阻断，那么解决方案也就简单明了：β1高选择性的BB药物可使问题迎刃而解！
研究证实，与非选择性的BB相比，高选择性β1受体阻滞剂对气道功能无明显影响，对吸入β2受体激动剂支气管扩张反应也无明显影响[6]。国内外权威指南一致推荐，对于合并肺部疾病的CVD患者应优先使用高选择性β1受体阻滞剂（图5）。
图5. 指南推荐：合并肺部疾病的CVD患者应使用高选择性β1受体阻滞剂
以比索洛尔为例，作为目前国内β1选择性最高的BB，其对β1受体的亲和力比β2受体高19.6倍，远高于其他BB药物[7，8]。也正是高β1选择性使比索洛尔成为对肺气道功能更安全的BB类药物。
比索洛尔不影响CVD患者的肺功能
比索洛尔给患者带来更高的肺功能安全性。临床研究证实，对冠心病合并COPD患者，治疗剂量范围内（<20 mg/d）比索洛尔不影响肺气道功能，包括气道阻力、胸腔内气体容积和第1秒用力呼气容积（FEV1）等肺功能参数均无明显改变，仅当比索洛尔剂量超过30 mg时才轻微降低FEV1（图6）[9]。
图6. 治疗剂量范围内比索洛尔不影响肺气道功能
前瞻性RCT研究证实，对心衰合并中重度COPD患者，比索洛尔不影响患者健康状况和生活质量，与安慰剂相比不加重COPD恶化[10]。另一项随机、双盲的交叉研究证实，与安慰剂相比，比索洛尔不影响COPD患者的肺功能，包括不改变FEV1、肺总量及功能残气量等各项指标（表1）[11]。
表1. 比索洛尔不影响COPD患者的肺部功能
与其他BB相比，比索洛尔对肺气道功能更安全
多项研究显示，与其他BB相比，比索洛尔对CVD患者肺功能影响更小。与中度β1受体选择性的阿替洛尔相比，比索洛尔不影响冠心病合并COPD患者的气道阻力[12]；与卡维地洛相比，比索洛尔具有更高的肺扩散和运动能力，而这与其对β2受体介导的肺泡液体清除干扰更小有关[13]。一项交叉、随机研究证实，心衰患者（尤其合并COPD）使用不同种类的BB治疗后，比索洛尔组FEV1最高，其次为美托洛尔和卡维地洛（图7）[14]。
图7. 比索洛尔对CVD患者肺功能影响更小
比索洛尔可带来更多心血管获益和生存获益
除不影响肺气道功能的各项指标外，比索洛尔可为CVD患者带来更多获益。大型长期观察性研究显示，比索洛尔可为心衰合并COPD患者带来剂量依赖性的生存获益（低剂量比索洛尔HR 0.76，P=0.030；高剂量比索洛尔HR 0.40，P<0.001，图8）；美托洛尔或卡维地洛无显著生存获益且与使用剂量无关[15]。
图8. 比索洛尔为心衰合并COPD患者带来更佳生存获益
此外，欧洲真实世界研究显示，与其他BB以及非BB类药物相比，比索洛尔治疗具有更高依从性，并显著降低心绞痛患者死亡风险达50%以上；相较于其他BB，比索洛尔显著降低整个随访期间再发心绞痛和5年内心肌梗死发生风险分别达42%和55%。以上结果提示，比索洛尔更佳的安全性和依从性可为患者带来更多心血管获益[16]。
总结
BB作为指南推荐的CVD一线用药，在现实中使用远远不足，对肺气道功能影响的担忧是原因之一。如何破解这个困惑临床已久的局面？快打开下面这条小锦囊吧！
临床使用BB时的确需高度重视患者肺气道功能，优先使用对β2受体影响最小即β1受体选择性高的BB是合理解决方案。比索洛尔是目前β1选择性最高的BB，不影响肺功能，且较其他BB对肺气道功能更安全，可为CVD合并肺部疾病患者带来更多获益。
参考文献
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