前言：血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）是一种同时作用于RAAS和利钠肽系统、通过增强利钠肽系统的血压调节作用同时抑制RAAS而实现多途径降压的创新型药物。沙库巴曲缬沙坦是全球首个上市的ARNI，2017年以射血分数降低的心衰适应证在中国上市。多项研究及荟萃分析表明，沙库巴曲缬沙坦对原发性高血压患者具有很好的降压作用，多途径阻断心血管事件链，获得心脏、肾脏和血管的保护作用，降低心血管事件的发生风险。

 

 

　　沙库巴曲缬沙坦的药理学特点

　　沙库巴曲（AHU377）是一种前体药物，进入体内后经过酯酶代谢为活性产物LBQ657，抑制脑啡肽酶（NEP）活性。NEP有多种底物，包括利钠肽和血管紧张素II（AngII）。因此，抑制NEP既可提高体内具有降压和器官保护作用的利钠肽水平，而沙库巴曲缬沙坦共晶体的另一成分即缬沙坦则可有效抵消RAAS激活。同时，共晶结构可以使沙库巴曲与缬沙坦的吸收与消除速率相近，保障了两者药效发挥的同步一致性（见图1）。

 

图1：沙库巴曲缬沙坦结构及药理学作用示意图

 

　　沙库巴曲缬沙坦的降压效果

　　自2010年第一篇高血压研究发表于柳叶刀杂志，截至目前为止，沙库巴曲缬沙坦已发表14项高血压相关临床试验，探讨了沙库巴曲缬沙坦在不同种族（60%为亚洲人群）、不同类型高血压患者中的降压疗效。现有研究显示，沙库巴曲缬沙坦治疗高血压安全有效，包括坐位收缩压/舒张压（SBP/DBP）、24小时动态血压、夜间血压、脉压、中心主动脉收缩压及血压达标率等多项相关指标均有显著改善。

　　沙库巴曲缬沙坦与活性药物对照的研究：在1438例18岁以上中国高血压人群为主的亚洲随机双盲试验中，沙库巴曲缬沙坦200 mg与20 mg奥美沙坦相比，可使平均坐位SBP多降低2.33 mm Hg、DBP多降低1.24 mm Hg。另一项1328例18~75岁高血压患者沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦的对比治疗中观察治疗8周，结果显示：200 mg沙库巴曲缬沙坦与160 mg缬沙坦相比，可使平均坐位SBP降低 5.28 mm Hg、DBP降低2.97 mm Hg。而在沙库巴曲缬沙坦与安慰剂作为对照的457例原发性高血压患者中，沙库巴曲缬沙坦可使诊室SBP降低12.57 mm Hg、DBP降低7.29 mm Hg。总之，无论与安慰剂还是与活性药物比较，沙库巴曲缬沙坦均具有更强效的降压效果。

 

　　沙库巴曲缬沙坦降压外的靶器官保护作用

　　01、血管及心脏保护作用

　　PARAMETER研究是沙库巴曲缬沙坦与奥美沙坦组比较，对中心主动脉压（CASP）及脉压（CAPP）的影响，与基线相比治疗12周，沙库巴曲缬沙坦组中心主动脉收缩压（CASP）下降3.5 mm Hg、中心主动脉脉压（CAPP）下降3.5 mm Hg，平均动态血压和夜间血压的降幅明显，脉搏波速度（PWV）亦有降低的趋势。

　　与奥美沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦显著降低原发性轻中度高血压患者的左心室质量指数（LVMI），逆转心脏重构。沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者，EVALUATE-HF及PROVE-HF研究显示，能快速持续地逆转心脏重构。在与依那普利相比的PARADIGM-HF研究表明：在HFrEF患者中，沙库巴曲缬沙坦比依那普利更显著降低心血管死亡和心衰住院风险达20%。

　　02、肾脏保护作用

　　在PARADIGM-HF研究和PARAGON-HF研究的CKD亚组分析中，与RAS抑制剂相比，沙库巴曲缬沙坦显著降低肾脏复合终点的风险，延缓eGFR下降。在英国的心肾保护III（UK-HARP-III）研究中对414例慢性肾脏病（CKD）患者（20 ml/min/1.73 ㎡ ≤ eGFR≤ 60 ml/min/1.73 ㎡，其中156例患者eGFR＜30 ml/min/1.73 ㎡）使用沙库巴曲缬沙坦和厄贝沙坦治疗，结果发现：降低尿白蛋白/肌酐（UACR）水平沙库巴曲缬沙坦与厄贝沙坦类似，但是沙库巴曲缬沙坦可多降低SBP 5.4 mmHg、DBP 2.1 mm Hg，以及多降低16%的肌钙蛋白I和18% 的NT-pro BNP。在PARAGON-HF亚组分析显示：与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦治疗心衰患者16周尿酸降低0.38 mg/dl，并降低了32%的降尿酸药物使用率，显示了肾脏的保护作用。

       沙库巴曲缬沙坦对于高血压特殊人群也具有良好的治疗作用（见表1）。

表1：沙库巴曲缬沙坦对高血压特殊人群的作用机制

注：eGFR，估算的肾小球滤过率

　　结语

　　沙库巴曲缬沙坦是全球第一个上市的ARNI类药物，具备双靶点效应的共晶体，增强利钠肽系统活性的同时抑制RAAS活性，降压作用显著，且有降压外的靶器官保护作用，循证证据充分。鉴于ARNI的药学特性及临床应用证据，这无疑对中国高血压患者的血压控制会带来帮助。