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瞄准!命中注定的脂蛋白(a),这回可能逃不掉了……

作者:国际循环网   日期:2021/1/18 11:06:52

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在人类血脂谱中,脂蛋白(a) [Lp(a)]是个特立独行者。它与其他血脂成分如低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等之间关联不大,饮食、生活方式等对其影响甚微。

  在人类血脂谱中,脂蛋白(a) [Lp(a)]是个特立独行者。它与其他血脂成分如低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等之间关联不大,饮食、生活方式等对其影响甚微。Lp(a)水平的高低主要由遗传因素决定,一生中波动较小、相对稳定。对约1/5的人群来说,这是个与生俱来的“坏分子”(>50 mg/dl)[1],Lp(a)水平升高与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险显著增高独立相关。尴尬的是,你明知如此也不能拿它怎么办,因为缺乏特异性治疗方法。
  但这种情况可能很快就会改观。2019年,美国国家脂质协会(NLA)发布关于临床实践中Lp(a)应用的科学声明,提出应用Lp(a)水平指导ASCVD一级和二级预防的治疗策略[2]。更令人振奋的是,诺华公司首个靶向Lp(a)的生物制剂Pelacarsen(TQJ230)在Ⅱb期临床试验中表现喜人,被证实可降低ASCVD患者Lp(a)水平达80%[3],目前该药已进入全球Ⅲ期关键试验阶段。近日,Pelacarsen已获得我国国家药监局“突破性治疗药物”认定。
 
  脂蛋白(a)大事记:从发现到瞄准,逾50年历程
 
  1963年:挪威遗传学家Berg首先发现Lp(a)并命名[4]
 
  1972年:Dahlen等首次发现血清Lp(a)与动脉粥样硬化有关[5]
 
  1988年:Lp(a)被公认为冠心病新的独立危险因素[6]
 
  2016年:欧洲ESC/EAS指南推荐对高危、有早发CVD家族史和CVD风险评估处于临界水平的患者测定Lp(a)水平[7]
 
  2019年:欧洲ESC/EAS指南推荐所有成人一生中至少进行一次Lp(a)评估[8]
 
  2020年:Pelacarsen Ⅱ期临床结果发表于《新英格兰医学杂志》[3],有望成为首个靶向Lp(a)的治疗药物
 
  脂蛋白(a):我是谁?从哪里来?到哪里去?
  Lp(a)主要在肝脏合成。这个高分子复合物由脂质和蛋白质两部分组成:脂质部分主要是位于核心部位的LDL样微粒(注:我只是长得像LDL而已,实质上与LDL没啥关系);蛋白质部分则位于外周,由两种载脂蛋白[Apo(a)和ApoB100]通过二硫键连接而成(图1)。
图1. Lp(a)的结构图
  特别强调的是,Lp(a)虽然与LDL成分相似,但是一种完全独立的血脂成分,与其他脂蛋白之间并不能相互转化,其代谢也是独来独往,其水平与其他血脂成分并不相关。管它LDL-C水平高或低,Lp(a)表示与我何干?一个人的Lp(a)水平80%~90%由基因决定,管你吃多吃少、吃肉吃素,Lp(a)还是表示与我何干?
  既然这么拽,Lp(a)对于机体很重要吗?从理论上讲是的,人类进化了这么久,也不太可能允许一个废物在机体内存在。目前认为,它最可能的生理作用是参与伤口愈合和减少出血,但实际上许多个体的血浆Lp(a)水平为零或很低(可能受限于检测手段),也没有引起任何症状或疾病[9]。可以说,到目前为止,Lp(a)的生理功能仍不十分明确。
 
  一图了解:脂蛋白(a)水平升高的危害及致病机制链
  但至少可以肯定的是,Lp(a)水平升高与多种心血管不良结局相关,包括心肌梗死风险增加3~4倍,主动脉狭窄风险增加3倍,冠状动脉狭窄风险增加5倍等,这已得到众多高质量证据支持(表1)[10]。
表1. Lp(a)水平升高对不同心血管结局的影响
  那么,Lp(a)是如何导致ASCVD等不良结局的呢?目前有一种“双管齐下”的理论,涉及Lp(a)成分中的Apo(a)和LDL样颗粒(图2)。花开两朵,各表一枝。先说说Apo(a)——载脂蛋白(a),其与纤溶酶原具有同源性,并在体外被证实可抑制纤溶。因此,它可能促进斑块破裂处的血栓形成或血管狭窄处的湍流,从而导致血管阻塞或促进血栓形成。另一方面,LDL样颗粒可能促进内膜胆固醇沉积、炎症或氧化磷脂,从而导致动脉粥样性狭窄或主动脉瓣狭窄。但即使是非常高水平的Lp(a),其胆固醇含量也低于传统LDL临界值,因而,LDL样颗粒这部分的致病贡献可能比较少[2,10]。
图2. Lp(a)水平升高的可能病理生理机制
 
  Pelacarsen——最具潜力的靶向降低脂蛋白(a)的药物就是它!
  综上可见,Lp(a)水平升高对心血管系统是个重大威胁。关于Lp(a)临界值的界定,2016中国成人血脂异常防治指南将>30 mg/dl定义为Lp(a)异常;而最新的2019美国NLA科学声明推荐Lp(a)≥50 mg/dl为水平升高,按这个标准全球人口的20%均存在Lp(a)水平升高[2]。尽管Lp(a)水平升高常见,但缺乏针对性治疗药物。他汀类可有效降低LDL-C,而对Lp(a)效果不明确,甚至有证据显示其可增加Lp(a)水平。烟酸及PCSK9抑制剂可一定程度降低Lp(a)水平,但降幅仅为20%~30%。鉴于Lp(a)水平呈高度偏态分布,即CVD患者的Lp(a)水平可能很高,20%~30%的降幅往往不足以使患者达标。
  关注Lp(a)临床意义的时代已经到来,但迄今尚无靶向降低Lp(a)的药物获批用于临床。正在研发的药物之中,目前最具治疗潜力、备受期待的非Pelacarsen莫属。这是一种靶向Apo(a)的反义寡核苷酸(ASO)药物,通过GalNAc递送系统,Pelacarsen结合膜细胞进入肝细胞后,通过抑制Apo(a) mRNA,从而使Apo(a)的表达减弱,继而降低Lp(a)水平(图3)。
图3. Pelacarsen的作用机制:抑制Apo(a)的表达
  Ⅱb期临床试验显示,Pelacarsen 20 mg每周1次皮下注射可使ASCVD患者Lp(a)水平下降80%,且总体安全性良好,不良事件发生率与安慰剂相似[3]。目前,全球大规模Ⅲ期临床试验正在进行中,将进一步验证Pelacarsen干预Lp(a)带来的心血管获益,结果令人期待。
 
  结语
  对相当比例的人群而言,血循环中Lp(a)水平升高是件“命中注定”的坏事,但这回,它很可能被精准击中,从而使这个难题被完美解决掉。Pelacarsen将有望成为首个靶向强效降低Lp(a)并带来心血管获益的药物!调脂治疗的新曙光就在前方!
 
  参考文献
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  1. Utermann G, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1989; 86(11): 4171-4174.
  2. Wilson DP, et al. J Clin Lipidol. 2019; 13(3): 374-392.
  3. Tsimikas S, et al. N Engl J Med. 2020; 382(3): 244-255.
  4. Berg K. Acta Pathol Microbiol Scand. 1963; 59: 369.
  5. Dahlen G, et al. Acta Med Scand suppl. 1972; 531: 11.
  6. Nordestgaard BG, et al. Eur Heart J. 2010; 31(23): 2844-2853.
  7. 2016 ESC/EAS lipid management guideline.
  8. 2019 ESC/EAS lipid management guideline.
  9. Jiangxi J Med Lab Sci. 2007; 25(2): 156-158.
  10.https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2019/07/02/08/05/lipoproteina-in-clinical-practice
 

版面编辑:张冉  责任编辑:刘超颖



脂蛋白(a)

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