PLATO试验executive committee成员，瑞典Uppsala大学

　　《国际循环》：替格瑞洛是一种新型的ADP受体P2Y12抑制剂。请问替格瑞洛和氯吡格雷在药效动力学上有何不同？

　　Stefan K. James 教授：替格瑞洛是一种新型化合物。他不是噻吩并吡啶类药物，因此他是和氯吡格雷、普拉格雷不同的药物。替格瑞洛直接发挥作用而不需经过肝脏的代谢激活；他直接作用于P2Y12受体并与之可逆性结合。这些特征决定了替格瑞洛起效快、血小板抑制作用更恒定、在所有患者中的疗效非常一致；与氯吡格雷相比更加强有力地抑制血小板聚集--平均血小板抑制率高达80%~90%。与受体的可逆性结合使药物作用的清除更加迅速。因此当决定停药时，替格瑞洛即与受体快速解离，2~3 d后其作用便显著降低，与氯吡格雷相比可使患者更早、更安全地接受手术治疗。更有效、更一致、起效更快、清除更快，这就是二者间的主要区别。

　　《国际循环》：您是PLATO试验执行委员会成员。请问PLATO试验结果对近期更新的美国和欧洲指南中有关抗血小板治疗的建议产生了何种影响？

　　Stefan K. James 教授：两个指南有些许不同。我近期担任了欧洲心脏病学学会（ESC）STEMI治疗指南的联合主席，这一指南与ESC NSTEMI指南极为相近。两个指南对新型更强效的替格瑞洛和普拉格雷作出了超越氯吡格雷的推荐。而氯吡格雷仅建议用于无法获得其他药物（替格瑞洛和普拉格雷）或因各种原因对替格瑞洛和普拉格雷存在禁忌的情况。STEMI指南建议不论危险因素如何，所有STEMI患者均应使用替格瑞洛；普拉格雷同样建议用于STEMI患者但不应用于有卒中既往史、体重<60 kg的患者，高龄（≥75岁）患者慎用。

　　《国际循环》：PLATO试验带给我们的关键信息是什么？

　　Stefan K. James 教授：PLATO试验的关键信息是，替格瑞洛与氯吡格雷相比，可更有效地降低死亡、心肌梗死（MI）和卒中的发生率。非常重要的是，他降低了死亡率--心血管死亡率和总死亡率。心血管死亡率的降低是最重要的成果，其价值超越了其他所有终点。替格瑞洛还有效降低了支架内血栓形成的发生率--尽管在试验中允许2个治疗组的患者在置入支架前均接受氯吡格雷治疗，2组中相当大比例的患者接受了开放标签的氯吡格雷（300和600 mg）--替格瑞洛组仍获得了主要终点的显著降低。

　　《国际循环》：对中国医生来说替格瑞洛是一种全新的药物。请问在什么情况下应考虑联合使用替格瑞洛和阿司匹林进行抗血小板治疗？

　　Stefan K. James 教授：PLATO试验纳入了广泛类型的急性冠状动脉综合征（ACS）患者。基于所有亚组患者死亡率降低的一致获益，我们认为在所有ACS患者中均应以替格瑞洛取代氯吡格雷。此外，正如在本届ACC大会公布的结果，我们还观察了NSTEMI和初入院时接受药物治疗的患者，其中一半接受了冠状动脉造影但未行血运重建，这一亚组中替格瑞洛仍显示了超越氯吡格雷的一致获益。因此，不论危险分层如何，所有ACS患者均应推荐使用替格瑞洛。我认为仍可考虑使用氯吡格雷的唯一亚组，是极低危的ACS患者，即高敏肌钙蛋白测试呈阴性的NSTE-ACS患者，这类患者的事件率极低，或许仍可使用氯吡格雷。

　　《国际循环》：欧洲指南作出了明确的优先选择推荐，而美国指南对3种药物的选择顺序未作推荐，您能否解释这种差异？

　　Stefan K. James 教授：我对此感到惊讶。美国指南中认为使用氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛都是可以的，这令我惊讶，因为已经有了2项关键性的临床试验结果：替格瑞洛的PLATO试验，和普拉格雷的TRITON试验。2项研究均显示，更强效的药物比氯吡格雷更加有效，但他们仍然推荐使用氯吡格雷，这非常令人震惊。美国指南似乎倾向于每种药物都使用一些，但在欧洲指南中我们明确表述这些新型药物更加有效，应该推荐其取代疗效较差的药物。

　　《国际循环》：在临床实践中，当需要从氯吡格雷转换为替格瑞洛治疗时，应注意什么？

　　Stefan K. James 教授：替格瑞洛是更强效的药物，相应的其出血风险会更高。由于可逆结合于受体，手术患者的出血风险并不增高，（一旦需要手术）我们可停药以降低出血风险，但其发生非手术相关性出血的风险有些微升高。然而这些增加的出血只是轻微或极微量的出血--鼻出血、皮肤血肿和一些胃肠道出血--因此在我个人的实践中，我建议替格瑞洛服药者加用一种质子泵抑制剂（PPI）。如患者发生胃肠道出血的风险较高，如高龄、肌酐水平升高或使用任何类型类固醇疗法，则应预防性给予PPI。另一个重要问题是替格瑞洛可能导致呼吸困难。临床实践中替格瑞洛治疗者呼吸困难的发生率与PLATO试验中相近，甚或更高一点，达到5%~10%，多为轻中度，绝大多数为一过性，在数天或数周后消失。应告知患者有可能出现呼吸困难，但并非一种危险的不良反应。研究数据显示，发生呼吸困难的患者，其治疗获益甚至更大，因此我们努力说服患者即便出现呼吸困难的感觉，只要能够耐受就应该继续用药。多数患者也做到了这一点。只有患者确实不能耐受、不适感特别强烈时，才应转换为其他制剂。

　　《国际循环》：那么您试图避免给那些可能预见到会发生这种不良反应的患者使用替格瑞洛？

　　Stefan K. James 教授：你无法预知哪些患者会出现这些症状。在考虑用药时不需排除有任何呼吸系统病症的患者。没有必要将哮喘或COPD（慢性阻塞性肺病）患者排除在外。有很好的研究证据表明，合并任何类型呼吸系统疾病或心力衰竭的患者，服用替格瑞洛完全没有问题。我们难以预测哪些患者会发生这种不良反应，但证据提示，如果患者发生了替格瑞洛特异性的呼吸困难，他们的获益甚至更大。

　　《国际循环》：那么合并有房室（AV）传导阻滞的患者如何呢？AV传导阻滞是替格瑞洛的另一不良反应。

　　Stefan K. James 教授：在PLATO试验中，高度AV传导阻滞是入选排除标准之一。在临床实践中，我从未看到由此引发的临床困境，甚至没有一个患者发生高度AV传导阻滞的病例。事实上，在试验中，存在某种程度AV传导阻滞的患者，其发生心搏骤停的风险更低，对植入起搏器的需求也更低，发生所有心动过速相关不良反应的风险也更低。因此，实际上这根本不成为问题。

　　《国际循环》：在当今新型装置和抗栓、抗血小板疗法的时代，您对替格瑞洛的临床前景持何种观点？

　　Stefan K. James 教授：令我震惊的是，在已经为ACS患者提供了如此高质量的医护管理的今天，替格瑞洛仍然令人信服地降低了患者死亡率，这是很久以来未曾看到的成就。尽管氯吡格雷不是一个理想的药物，但他已经统治了很长一段时期。氯吡格雷的疗效充其量只是中等水平；只能适度影响血小板聚集，且个体间差异巨大；其剂量也可能并不适合，可能需要更高剂量但缺乏证据支持。因此我认为，替格瑞洛是ACS患者管理向前迈进的一大步。

　　《国际循环》：尤其在当前非专利氯吡格雷的情况下，新型的替格瑞洛会扮演怎样的角色？

　　Stefan K. James 教授：替格瑞洛仍是非常具有成本效益优势的选择。我们进行了成本效益分析，与氯吡格雷相比，替格瑞洛仍具有成本效益优势。虽然会增加些许花费，但考虑到死亡率和复合终点事件的降低，替格瑞洛仍然具有非常高的成本效益价值。