作者：天津医科大学总医院心内科杨清团队 黄晶晶、胡汉

　　点评专家：天津医科大学总医院心内科 高玉霞主任

 

　　编者按：第68届ACC年会揭晓21项最新临床试验（LBCT）和15项特色临床研究（FCR）结果。当地时间3月18日，为期12个月的TREAT研究随访结果重磅发布，其结果将于JACC同步发表。

 

　　TREAT研究（the Ticagrelor in Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction Treated With Pharmacological Thrombolysis，TERAT）是一项多中心、随机、开放标签、盲法评定的III期临床试验，旨在评估替格瑞洛与氯吡格雷治疗溶栓后STEMI患者的安全性。TREAT研究的30天随访结果已于2018年ACC年度科学会议上公布，替格瑞洛的安全性不劣于氯吡格雷。本次会议将公布TREAT研究12个月的随访结果。

 

　　研究设计

 

图1. 试验设计

 

图2. 随访流程

 

　　2015年11月至2017年11月，研究人员在10个国家的152个地点，共招募3799例（75岁以下）接受溶栓治疗的STEMI患者。患者发生STEMI后，按照1:1尽快随机分入替格瑞洛组（负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg/bid；n=1913）或氯吡格雷组（负荷剂量300~600 mg，维持剂量75 mg/d；n=1886），两组接受为期12个月的治疗。所有患者均接受阿司匹林（ASA）治疗（维持剂量75~100 mg/d；未曾接受过ASA治疗的患者，推荐使用负荷剂量162~325 mg），其他方面的治疗策略由医生根据相应指南自行决定。研究者将对患者在出院时以及出院后第7天、第30天、第6个月和第12个月进行随访检查。

 

　　纳入标准：①18岁≤年龄＜75岁；

　　②心脏症状发生于24 h以内，且心电图出现ST段抬高（男性，至少2个相邻导联ST段抬高≥2 mm；女性，V1-V3导联ST段抬高≥1.5 mm，肢体导联ST段抬高≥1 mm）；

　　④年龄＜75岁；

　　⑤接受溶栓治疗

　　主要排除标准：①氯吡格雷禁忌症；

　　②正在接受口服抗凝药物治疗

　　③心动过缓事件增加；

　　④正在接受强效CYP-450 3A抑制剂/诱导剂治疗

 

　　终点设置

 

　　主要安全终点为TIMI大出血事件，次要安全终点为所有出血事件（根据TIMI、PLATO试验和BARC分类标准对出血事件进行分级）。疗效终点为由主要心血管事件（包括心血管死亡、MI和卒中）、严重的复发性缺血、短暂性脑缺血发作和其他动脉血栓组成的复合事件。

 

　　研究结果

 

图3. 部分基线资料

 

图4. 替格瑞洛组和氯吡格雷组大出血事件30天随访结果比较

 

　　30天随访结果表明，替格瑞洛组和氯吡格雷组TIMI大出血事件发生率分别为0.73% vs. 0.69%，其30天主要安全性终点达非劣效性检验标准（绝对差=0.04%；95%CI：-0.49%~0.58%；非劣效性P＜0.001）。若以PLATO试验或BARC（3-5型）分类标准评定出血事件，两组差异同样无统计学意义。

 

图5.替格瑞洛组和氯吡格雷组大出血事件12个月随访结果比较

 

　　为期12个月的随访于2018年11月结束，替格瑞洛组和氯吡格雷组TIMI大出血事件发生率分别为1.05% vs. 1.22%，两组差异无统计学意义。（HR=0.86；95%CI：0.47~1.56；P=0.61）。与该结果相近似，以PLATO试验或BARC（3-5型）分类标准评定出血事件，两组差异同样无统计学意义（PLATO：P=0.21；BARC：P=0.43）。

 

图6.替格瑞洛组和氯吡格雷组各种出血事件12个月随访结果比较

 

　　替格瑞洛组和氯吡格雷组致命性出血事件（0.31% vs. 0.21%；P=0.55）和颅内出血事件（0.52% vs. 0.48%；P=0.84）发生风险相近似，而替格瑞洛组TIMI微量出血事件（5.85% vs. 2.86%；P<0.01）和TIMI临床重要出血事件（5.28% vs. 3.76%；P=0.03）的发生风险更高。

 

图7.替格瑞洛组和氯吡格雷组疗效终点事件发生率比较

 

图8.替格瑞洛组和氯吡格雷组主要心血管事件发生率比较

 

　　替格瑞洛组和氯吡格雷组主要心血管事件发生率分别为6.7% vs. 7.3%（HR=0.93；95%CI：0.73~1.18；P=0.53），疗效终点事件的发生率分别为8.0% vs. 9.1%（HR=0.88；95%CI：0.71~1.09；P=0.25），两组差异均无统计学意义。对各种事件单独分析时，两组心血管死亡和MI风险差异无统计学意义；另一方面，替格瑞洛组患者发生卒中、严重复发性缺血和其他动脉血栓事件的例数小于氯吡格雷组，但两组差异无统计学意义。

 

图9.POOLED分析

 

　　结论

 

　　◆ 与氯吡格雷相比，替格瑞洛不能降低溶栓治疗后的STEMI患者（75岁以下）12个月时主要心血管事件的发生率。

　　◆ 替格瑞洛治疗溶栓后的STEMI患者的安全性不劣于氯吡格雷

　　◆ 联合TREAT和PLATO研究数据进行pooled分析，结果表明，替格瑞洛能降低这类STEMI患者主要心血管事件的发生风险。

 

　　专家点评

 

　　直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是ST段抬高型心肌梗死（STEMI）首选的再灌注策略，然而根据临床实践指南，在许多发展相对落后的地区，患者很难及时到达有PCI能力的医院接受治疗。因此，溶栓治疗仍是许多STEMI患者的初始再灌注策略。在TREAT研究中，我国患者入选例数居全球首位，因此该研究结果对指导我国医生实践具有重要意义。

 

　　替格瑞洛是一种直接、可逆地作用于二磷酸腺苷受体（P2Y12受体）的口服抗凝药，与氯吡格雷相比，其起效更快，抑制血小板聚集的能力更强、更稳定。PLATO研究表明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著降低ACS患者心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死和卒中）的发生率，并且不增加患者发生严重出血事件的风险，该研究结果与TREAT研究12个月的随访结果显然不同。PLATO研究样本量更大，发生终点事件的患者例数更多，因而具有更高的检验效能，而TREAT研究检验效能相对较低，因此，替格瑞洛和氯吡格雷疗效的真实差异在TREAT研究中可能无法完全体现。另一方面，不同的研究设计和研究人群也可能是二者结果不同的原因。PLATO研究未纳入发生ACS后24小时内接受溶栓治疗的患者，处于该阶段的患者一旦发生出血并发症，其主要心血管事件的发生率和死亡率都很高，而TREAT研究填补了这一证据空白。

 

　　TREAT研究结果为替格瑞洛治疗溶栓后的STEMI患者的安全性提供了有力证据，由于该研究存在些许局限，有必要进一步开展大规模的随机试验对替格瑞洛的疗效和安全性加以验证。

 

　　专家简介

 

 

　　高玉霞，女，医学博士，主任医师，博士研究生导师，天津医师协会心力衰竭专业委员会常务委员，天津心脏学会女性健康专业委员会常委兼秘书长，天津医药学协会心血管专业委员会委员，天津医科大学总医院国家药物临床试验机构心血管内科专业委员。主要从事心血管内科的临床医疗、教学和科研工作。擅长疑难心血管疾病的诊断和治疗，尤其是冠心病及冠状动脉介入治疗、心律失常及术前和术后管理、高血压、心力衰竭及调脂治疗等。主持并完成国家自然科学基金项目1项，作为主要作者参加天津市科委科研课题2项、教委课题1项。曾获天津医科大学科技成果二等奖1项，发表学术论文40余篇，其中以第一作者或通讯作者发表被SCI收录论文8篇。

 

　　作者简介

 

 

　　黄晶晶，天津医科大学总医院心内科医师，医学硕士，曾获天津医科大学优秀硕士研究生，多次获得国家奖学金，目前承担天津医科大学总医院青年孵育基金一项，以第一作者和共同作者发表多篇SCI。

 

 

　　胡汉 天津医科大学总医院心内科研究生