编者按：第70届美国心脏病学会年会（ACC.21）特色临床研究专场，公布的RESCUE研究揭示了在动脉粥样硬化事件高危患者中，白细胞介素-6抑制剂Ziltivekimab对炎症标记物的影响，《国际循环》特邀上海交通大学医学院附属新华医院张力教授为您带来一线解读！

 

 

    动脉粥样硬化（AS）的发生发展与机体炎症反应密切相关，因此抑制体内炎症反应、降低促炎因子是一种新兴的防治AS的措施。CANTOS研究发现，使用白细胞介素（IL）-1β抑制剂Canakinumab，能显著降低IL-1β及其下游因子IL-6和高敏C反应蛋白（hsCRP），并且预防AS的效果与治疗后IL-6和hsCRP降低的水平成正比。而另一项使用低剂量甲氨蝶呤减轻炎症反应的研究既没有降低IL-6，也没有降低血管事件的发生率，表明不降低IL-6的抗炎症药物可能无法有效地起到AS的保护作用。

 

    目前发现IL-6的水平可预测一级和二级预防中的血管事件。遗传研究数据显示，IL-6受体信号通路中的变异与冠心病的终生风险相关，表明IL-6可能是AS进展的诱因。动物实验证实，高IL-6水平的转基因小鼠在高脂饮食后对AS的敏感性增加，在使用抗小鼠IL-6受体抗体治疗后，AS的发生率降低。因此，IL-6可能是影响AS的关键炎症因子。

 

    然而，在AS高风险但没有系统性炎症疾病的个体中，IL-6抑制剂的安全性和有效性尚不明确。Ziltivekimab是一种抗IL-6配体的窄谱人单克隆抗体，是专门为AS的预防和治疗开发。作为靶向IL-6配体而不是IL-6受体的单克隆抗体，与其他的IL-6抑制药物相比，Ziltivekimab对血脂、血液学指标和肝功能的不良影响较小。在近期美国ACC年会上公布的一项重磅研究，揭示了Ziltivekimab能安全有效地减少高AS风险患者炎症和血栓形成的生物标志物，从而预防AS的进展。

 

 

    RESCUE研究是一项多中心、随机、双盲、Ⅱ期临床试验。纳入标准为：1）18岁或以上；2）中度至重度慢性肾脏疾病，即eGFR ＞10 mL/min/1.73 m2且<60 mL/min/1.73 m2；3）hsCRP≥2 mg/L。主要排除标准包括：绝对嗜中性白血球计数小于2.0×109/L；血小板计数小于120×109/L；尿液与肌酸的比值大于4；活动性结核；HIV或B或C型肝炎的阳性检测；或长期使用免疫抑制。

 

    在2019年6月17日至2020年1月14日之间，共有264名受试者参加了试验，各有66位参与者被随机分配（1：1：1：1）至进行皮下注射安慰剂或Ziltivekimab 7·5 mg、15 mg或30 mg组。每4周注射一次，直至24周。主要终点事件为12周后hsCRP与基线相比的百分比变化。次要终点为治疗24周内收集的其他炎症标志物变化情况以及安全性指标（图1）。

 

 

 

    （1）各组受试者基线情况相似。患者人群的中位年龄为68岁，女性129人（49％），合并糖尿病187人（71％），其中126人（48％）患有AS，179人（68％）正在接受他汀类药物治疗。

 

    （2）随机分组后第12周， Ziltivekimab 7·5 mg组的hsCRP降低幅度为77％，15 mg组为88％，30 mg组为92％，而安慰剂组仅为4％（图2. A）。调整分层后，Ziltivekimab和安慰剂组之间hsCRP的百分比变化中位数为：7·5 mg组为–66·2％，15 mg为–77·7％ 组，30 mg组为–87·8％（图2. B）。此外，Ziltivekimab的三个治疗组在12周后，hsCRP下降幅度超过50%且最终＜2mg/L的人数均显著高于安慰剂组（图2. C）。由瀑布图可见，Ziltivekimab的降hsCRP效果呈剂量依赖性（图3）。

 

    图2. 主要研究终点，即12周hsCRP的变化情况

 

图3. 瀑布图

 

    （3）在12周的治疗期内还观察到了其他炎症指标，如血纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白A、结合珠蛋白、分泌性磷脂酶A2和脂蛋白（a）同样呈现Ziltivekimab剂量依赖性降低（图4）。

 

图4. 次要终点炎症指标的变化情况

 

    （4）Ziltivekimab的耐受性良好，不影响总胆固醇与HDL胆固醇的比率，没有严重的注射部位反应，也未出现持续的3级或4级中性粒细胞减少症或血小板减少症。

 

 

    RESCUE研究的结果是令人振奋的，证实了Ziltivekimab可显著降低AS高危人群的hsCRP水平，有望成为AS防治的新利器。与以往的IL-6抑制剂不同，Ziltivekimab是IL-6配体的单抗，直接作用于IL-6，从而避免了中间环节的干扰，降hsCRP的效果明确。同时，Ziltivekimab也能显著降低其他炎症相关指标，提示其发挥作用的多样性，较其他IL-6抑制剂有更好地预防及治疗AS的疗效。此外，Ziltivekimab的安全性好，不影响血脂与血白细胞水平，且患者的不良反应发生率低，耐受性好，利于推广使用。

 

    但是，也存在一些不足与局限。首先，纳入人数相对较少，且研究中心都位于美国，存在无法避免的选择偏倚，加上纳入的仅为AS高危人群，导致其结果的外推性存在局限。其次，研究的随访时间较短，药物的不良反应可能出现在随访结束之后，而且由于全球新冠疫情的影响，24周的随访无法做到人人面访，从而导致药物的安全性可能被高估。最后，本研究仅测量了hsCRP或其他炎症指标，未对患者的临床心血管事件进行评估，当然也可能归因于随访期限的限制。

 

    目前对于通过抗炎治疗AS的理念尚处于早期探索阶段，未来需要对Ziltivekimab进行更大规模的临床试验，进一步评估其降hsCRP以及预防AS发生发展的疗效，将主要终点事件放在临床不良心血管事件的减少或者AS实验室检查指标的改变，如斑块面积、斑块稳定性等，从而实现实验室指标向硬终点的转化。

 

    专家简介

 

 

    张力 教授

 

    英国伦敦大学国王学院心血管医学博士，教授/主任医师，博士生导师，美国心脏病学院Fellow (FACC)、欧洲心脏病学会Fellow (FESC)，上海交通大学医学院附属新华医院心内科主任、心血管再生与发育研究所副所长，中国医师协会心血管医师分会常务委员兼青委副主委、中国病理生理学会心血管专业委员会青年委员会主任委员，共主持国家自然科学基金7项，包括重点项目和重大研究计划各1项。以通讯作者在Circulation， Circulation Research， Cell Stem Cell等杂志发表SCI论文40余篇。以第一完成人获教育部科技进步二等奖、中华医学科技奖二等奖，获国家发明专利一项。临床上擅长冠心病的介入治疗和动脉粥样硬化性心血管病的诊治。