导语
近日，在第71届美国心脏病学会科学年会（ACC2022）上，公布了非甾体高选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮心血管获益的新证据。Meta分析显示，非奈利酮可降低MACE事件风险，且这种获益不受基线血糖水平及降糖药物使用等的影响。非奈利酮已在美国上市，美国NHANES人群分析显示，预估临床将有数百万人群从非奈利酮治疗中获益。
非奈利酮是结构创新的新型非甾体类MRA，作为心血管及肾脏慢病管理的重要新进展而备受瞩目。无论是2022美国心脏协会（AHA）2型糖尿病（T2D）患者心血管风险因素综合管理科学声明[1]，还是2022版美国糖尿病协会（ADA）指南[2]，均首次纳入并高度肯定其可降低T2D合并慢性肾脏病（CKD）患者心血管事件风险并延缓肾病进展。
前期公布的非奈利酮III期临床研究结果已证实，在T2D合并CKD患者中，基线危险因素控制良好、并使用了可耐受的最大剂量RAS抑制剂治疗的基础上，非奈利酮较安慰剂可进一步带来明确心血管获益，显著降低主要不良心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院的复合终点）风险达13% [3-5]，且显著降低新发心衰风险达32%[6]。
ACC公布meta分析显示：非奈利酮显著降低心血管不良事件，且不受基线血糖水平和降糖药使用情况影响
ACC2022会议上Dimitrios Patoulias等报道了一项全新meta分析结果。此项meta分析通过搜索PubMed和Cochrane Library截至2021年10月1日前评估非奈利酮对T2D患者MACE影响的RCT研究，最终纳入FIDELIO、FIGARO两项研究，并根据基线血糖水平（HbA1c>7.5%或HbA1c<7.5%）、之前使用新型降糖药的类别（SGLT2i或GLP-1RA）以及基线时体重状态（是否肥胖）分为不同的亚组。该meta分析旨在评估在不同血糖状态和新型降糖药使用状况下的非奈利酮心血管获益，主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院的复合终点（MACE）[7]。
主要终点结果：非奈利酮可降低MACE风险
该meta分析结果显示，非奈利酮可以降低T2D合并CKD患者心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院的复合终点风险（RR 0.87，95%CI：0.80~0.95，图1）[7]。
图1. 非奈利酮显著降低MACE风险且不受基线血糖状态影响
亚组分析：非奈利酮MACE获益不受基线血糖及降糖药物使用影响，肥胖患者获益可能更佳
血糖亚组分析结果显示，无论基线血糖状态如何（HbA1c>7.5%或HbA1c<7.5%），非奈利酮均可降低MACE风险（均P<0.05），亚组之间无显著差异（P=0.99，图1），证实该药心血管获益不受基线血糖水平影响[7]。降糖药亚组分析结果显示，非奈利酮降低MACE风险不受之前是否应用SGLT2i或GLP-1RA的影响。但由于FIDELIO、FIGARO研究中这两类新型降糖药的使用率均较低，该meta分析可能没有足够的效能来验证非奈利酮与SGLT2i/GLP-1RA联合的心血管获益。但无论如何，亚组分析结果证实了非奈利酮的心血管获益不受之前是否应用新型降糖药的影响。
体重亚组分析结果显示，非奈利酮降低MACE风险不受基线肥胖状态的影响（P=0.51）。同时该分析发现，对于BMI>30 kg/m2的患者，非奈利酮可能带来更佳心血管获益[7]（图2）。
图2. 非奈利酮显著降低MACE风险且不受基线BMI影响
总之，该meta分析进一步证实了非奈利酮可为T2D合并CKD患者带来心血管获益，且该获益不受基线血糖状态、之前是否应用SGLT2i/GLP-1RA以及肥胖状态的影响，为临床特征各不相同的广泛患者从中受益提供了新的有力证据。
美国NHANES人群分析：预估美国临床将有数百万人群从非奈利酮治疗中获益
充分循证已证实，非奈利酮可改善T2D合并CKD患者心血管/肾脏结局，并受到ADA指南和AHA科学声明的推荐。那么，进一步确定临床中适用非奈利酮的患者人数，则能更好地将指南推荐应用于这些患者，使其从治疗中获益，并为该药的临床效果提供一个衡量基准。对此，美国研究者专门进行了一项新的分析，并在ACC2022会议上报道了相关结果[8]。
研究者将FIDELIO/FIGARO研究入组标准与美国健康与营养调查数据库（NHANES，2009~2018）一一进行比对，后者被公认为具有美国全国人口代表性。结果显示，FIDELIO研究入组标准适用于美国1，022，705人（95%CI：830，876~1，214，533），FIGARO研究入组标准适用于美国1，980，176人（95%CI：1，706，544~2，253，807）。美国共有2，232，031人（95%CI：1，947，816~2，516，246）符合非奈利酮起始治疗标准。该结果提示，FIDELIO/FIGARO研究人群具有广泛普遍性，非奈利酮治疗适用于美国超200万例T2D合并CKD患者。
该研究结果不仅对于美国临床具有现实意义，也可为我国提供重要参考借鉴。考虑到我国人口基数更大，糖尿病人数位居全球首位，且合并CKD患病率高，推测将有更多T2D合并CKD患者可从非奈利酮治疗中获益，这也使得我们迫切期待该药能早日在中国上市。
期待非奈利酮造福更多中国患者
长久以来，糖尿病和CKD均是心血管疾病独立且重要的危险因素。T2D合并CKD患者绝大多数在进展为终末期肾病（ESRD）之前就已经死于心血管疾病，为患者、家庭、社会带来巨大的损失和负担。盐皮质激素受体（MR）信号通路异常激活是诱发心脏、肾脏、血管损伤的重要通路，非奈利酮是新一代非甾体高选择性MRA，能够强效精准抑制MR，阻断因MR过度激活导致的炎症纤维化、心脏损伤、血管损伤及肾脏损伤（图3）。
作为全球首个被证实可为此类患者带来心血管和肾脏双重获益的MRA，非奈利酮已被美国FDA、欧洲EMA及日本批准用于T2D合并CKD患者的治疗。期待非奈利酮能早日在我国上市，造福更多饱受心肾疾病困扰的中国患者。
图3. 非奈利酮作用机制
结语
2022 ACC大会为非奈利酮的心血管获益带来了全新数据支持，其不仅可改善T2D合并CKD患者心血管结局，降低MACE风险，且该获益不受基线血糖水平及降糖药物影响状态，对于肥胖患者还可能带来更佳获益。从美国的NHANES人群分析推测，中国将有更大的群体可以从非奈利酮治疗中获益，期待其在中国的上市，造福更多中国的患者。
目前非奈利酮在我国正处于审批阶段。该药在未来临床实践中的应用前景令人期待。
参考文献
1. Joseph JJ， et al. Circulation. 2022; 145(9): e722-e759.
2. ADA. Diabetes Care. 2022; 45(Suppl 1): S1-S264.
3. Bakris GL， et al. N Engl J Med. 2020; 383(23): 2219-2229.
4. Pitt B， et al. N Engl J Med. 2021; 385(24): 2252-2263.
5. Agarwal R， et al. Eur Heart J. 2022; 43(6): 474-484.
6. Filippatos G. Finerenone in patients with stage 1-4 chronic kidney disease and type 2 diabetes: a secondary analysis of heart failure from the FIGARO-DKD trial. Presented at 2021AHA meeting.
7. Patoulias D， et al. Endocrinol Metab (Seoul). 2022; 37(1): 170-174.
8. Chiu N， et al. J Am Heart Assoc. 2022; 11: e025079.
专家简介
王琼 教授
空军军医大学西京医院
心脏内科
空军军医大学西京医院心脏内科副主任、主任医师、教授
中国医疗保健促进会心脏重症分会陕西工委会副主任委员
中国医师协会中西医结合医师分会心脏康复专家委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会心血管疾病预防与治疗分会委员
北京心血管疾病防治研究会中青年介入医师分会委员
陕西省康复学会心血管专业委员会副主任委员
陕西省医师协会心血管内科医师分会常委
陕西省保健协会心血管专业委员会常务委员
陕西省预防医学会高血压防治专业委员会常委
西安医学会结构性心脏病分会常委
专业特色：复杂冠心病的介入诊治、心房颤动的药物治疗、心力衰竭的介入治疗
专业发表：发表SCI论文50余篇，参编专著5篇，负责陕西省科技基金3项
《心脏杂志》编委
卫生部心血管介入培训基地导师