在降脂治疗领域，小干扰RNA（siRNA）药物是颗冉冉升起的新星。Inclisiran作为全球首个用于心血管领域的小干扰RNA药物，每年仅需皮下注射两针，即可长久平稳地显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平达50%以上[1-3]，其简便性及高效性令人赞叹。同时，关于该药的安全性问题一直也是临床关注的焦点所在。2023年ACC年会上，美国梅奥诊所Wright RS等研究者报道了一项对Inclisiran的汇总安全性分析，来自7项临床试验、3576例使用者的数据证实，Inclisiran降脂治疗安全性良好[4]。这与既往研究结果是否一致？临床意义如何？本刊特邀广东省人民医院心内科黎励文教授进行点评。
一、汇总安全性分析：7项研究超3500例使用者数据证实，Inclisiran安全性卓越
研究方法
该汇总分析纳入7项已完成的Inclisiran临床研究中的安全性数据，包括ORION-1/3/5/8/9/10/11研究，应用Kaplan-Meier曲线来比较Inclisiran组与对照组之间的不良事件发生率。
研究结果
汇总队列包括Inclisiran组3576例患者和对照组1968例患者，两组基线特征匹配良好。Inclisiran组平均治疗时间为2.79±1.08年，其中43.3%的患者治疗时间超过3年，2.1%的患者超过5年，总体相当于9982.1个暴露患者年；对照组平均治疗时间为1.35±0.32年，之所以治疗时间短于Inclisiran组，是因为在ORION-3延长试验中对照组患者均转换为Inclisiran治疗。
结果显示，随着治疗时间延长，无论是严重不良事件（serious adverse event，SAE）还是导致停药不良事件（adverse event leading to drug discontinuation）的发生率，Inclisiran组与对照组之间均相似（图1）。而且，与对照组相比，Inclisiran组患者肝功能、肾功能、肌肉和新发糖尿病等不良事件发生率均无差异。
图1. 从开始治疗起至首次发生严重不良事件（左图）和导致停药不良事件（右图）的Kaplan-Meier曲线
结论
该汇总分析得出结论：在与安慰剂对比的1.5年观察期内，Inclisiran治疗不影响严重不良事件和导致停药不良事件的累积发生率。而在Inclisiran开放标签治疗的更长时间内，严重不良事件和导致停药不良事件的累积发生率曲线走势亦没有发生改变。
二、既往循证回顾：大规模RCT及长期随访结果一致支持Inclisiran安全性良好
在既往临床研究中，Inclisiran也表现出一致的良好安全性。对3项全球大型Ⅲ期临床研究（ORION-9/-10/-11）的汇总分析（N=3655）显示，在为期540天的研究期间，Inclisiran总体安全性良好，主要不良事件为注射部位反应（Inclisiran组5.0% vs. 对照组0.7%），绝大多数为轻度，无严重或持续不良反应。Inclisiran组与对照组在肝肾功能、肌酸激酶、血小板计数上均无显著差异（图2）[1-3]。
图2. Ⅲ期临床研究（ORION-9/-10/-11）的汇总分析：Inclisiran安全性良好，左列为Inclisiran组（N=1833），右列为对照组（N=1822）
关于Inclisiran的长期安全性问题，长达4年随访的ORION-3研究给出了令人安心的结论，该研究已于2023年2月正式发表于Lancet子刊[5]。这项为期4年的开放标签扩展试验（N=382）结果证实，Inclisiran长期疗效持久稳定，同时总体长期安全性良好，主要药物相关不良事件为注射部位反应，大多为轻至中度，与既往研究一致。
三、Inclisiran：全球首个小干扰RNA降脂药物，独特机制靶向PCSK9蛋白合成
Inclisiran是全球首个用于心血管领域的小干扰RNA药物，目前已在全球范围内包括欧盟、英国、美国、中国香港等国家/地区获批，用于在他汀基础上治疗原发性高胆固醇血症或混合性血脂异常的成人患者。
Inclisiran作用机制独特，利用RNA干扰机制来靶向PCSK9蛋白合成。所谓RNA干扰，其实是一种生物体内实现基因精准调控的天然机制。其利用双链RNA作为模板，胞内现有的蛋白机制作为执行者，最终可导致胞内与模板特异性匹配的mRNA降解。RNA干扰疗法便是利用这套机制，以人工合成、21~23个核苷酸的双链RNA（即小干扰RNA）下调相关致病蛋白的表达，发挥基因调控的治疗作用，同时不影响原有DNA或其他基因表达（因RNA干扰仅发生于细胞质中）[6-7]。RNA干扰现象作为医学史上的重大发现，其发现者美国科学家Andrew Fire和Craig Mello于2006年被授予诺贝尔生理学或医学奖[8]。
Inclisiran一方面利用其一端偶联的GalNAc结构（一类碳水化合物，与仅在肝细胞表面高度表达的去唾液酸糖蛋白受体结合），将药物靶向递送至肝细胞；另一方面，以双链RNA诱发胞内RNA干扰机制，降低PCSK9 mRNA水平，由上游精准阻断肝脏PCSK9蛋白的合成，从而使肝细胞表面LDL受体表达增加，降低血液LDL-C水平。Ⅲ期临床研究已证实，Inclisiran一年两针，即可实现强效、长久、平稳的LDL-C降低，降幅达50%以上[1-3]。
专家点评
作为近年来备受瞩目的新型降脂药物，小干扰RNA药物的安全性也受到临床高度关注。Inclisiran作为首个用于心血管领域的小干扰RNA药物，目前已积累了较多的循证医学证据。既往研究中，无论是全球大型III期临床研究，还是开放标签的长期随访研究，结果均一致证实Inclisiran总体安全性良好，最常见的不良反应为轻至中度注射部位反应，主要表现为注射部位局部的红斑、超敏、瘙痒、皮疹等，均可自行消退，无后遗症。同时，Inclisiran组与对照组在肝肾功能、肌酸激酶、血小板计数上无明显差异，ALT>3×ULN发生概率仅为0.5%（Inclisiran组）和0.4%（对照组），Cr>2 mg/dL概率为2.0%（Inclisiran组）和2.3%（对照组），CK>3×ULN概率为1.3%（Inclisiran组）和1.2%（对照组）[3]。
本次2023ACC年会报道的安全性分析则汇总了前述所有Inclisiran临床研究，在更大样本量中进一步验证了小干扰RNA药物在降脂领域的安全性。现有证据支持，无论是SAE还是导致停药的AE，Inclisiran均具有与对照相似的安全性。小干扰RNA药物正处于蓬勃发展之中，Inclisiran卓越的安全性结果令人鼓舞，将为更多小干扰RNA降脂药物的研发提供更多信心。
实际上，目前小干扰RNA药物在血脂领域并不局限于PCSK9靶点，针对更多既往无法成药的靶点[如Lp(a)、ANGPTL3、APOC3]的小干扰RNA药物正呈百花齐放之态。无论是靶向Lp(a)的Olpasiran、靶向APOC3的ARO-APOC3、还是靶向ANGPTL3的ARO-ANG3，其Ⅱ期临床研究均显示良好的安全性和耐受性[9-11]。随着临床研究不断开展，期待将来能有更多证据进一步证实小干扰RNA药物的安全性。
我国ASCVD患者仍面临较高的事件复发和死亡风险，降脂治疗亟需针对更多新靶点的新型药物。小干扰RNA药物为有效降低靶基因的表达开辟了新途经，在良好安全性的保障之下，相信在未来降脂治疗领域将大有可为！
参考文献
1. Ray KK， et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1507-1519.
2. Raal FJ， et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1520-1530.
3. Wright RS， et al. J Am Coll Cardiol. 2021; 77(9): 1182-1193.
4. Wright RS， et al. Pooled safety analysis of Inclisiran in 3，576 patients with approximately 10，000 person years of exposure from 7 trials. Presented at ACC 2023 meeting. 910-06.
5. Ray KK， et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11(2): 109-119.
6. Lu D， Thum T. Nat Rev Cardiol. 2019; 16(11): 661-674.
7. Crooke ST， et al. Cell Metab. 2018; 27(4): 714-739.
8. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2006. https//www.nobelprize.org/prizes/medicine/2006/summary/
9. O'Donoghue ML， et al. N Engl J Med. 2022; 387(20): 1855-1864.
10. 2022 AHA. ARO-APOC3， an Investigational RNAi Therapeutic， Decreases Serum Apolipoprotein C3， Triglyceride， and Non-HDL-C Concentrations While Increasing HDL-C in Patients With Severe Hypertriglyceridemia.
11. 2022 AHA. ARO-ANG3， an Investigational RNAi Therapeutic， Decreases Serum Angiopoietin-like Protein 3， Triglycerides， and Cholesterol in Patients With Mixed Dyslipidemia.
专家简介
黎励文主任
医学博士，主任医师，硕士生导师，南方医科大学兼职教授，广东省人民医院、广东省心血管病研究所心内三科行政主任，心衰中心主任，FACC，FESC
中华医学会心血管病分会代谢性心血管疾病学组委员
中国医师协会心力衰竭专业委员会常委
中国医师协会心血管内科医师分会心力衰竭学组委员
国家心血管病专家委员会心力衰竭专委会常委
广东省医学会心血管病分会心力衰竭学组副组长
广东省医师协会心力衰竭专业医师分会副主委
广东省女医师协会心力衰竭及代谢性心血管疾病专委会主任委员
《中华老年心脑血管病杂志》《中华心血管病杂志》《中华心血管病杂志（网络版）》《中华心力衰竭及心肌病杂志》等编委，《岭南心血管病杂志》等审稿专家