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达人说丨宾建平:结合 ACC.20 看降胆固醇药物的循证之旅

作者:  宾建平   日期:2020/4/22 14:27:11

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动脉粥样硬化性心血管疾病(Atherosclerotic Cardiovascular Disease,ASCVD)正严重威胁人类健康,是全球首要致死和致残原因[1]。

 
  编者按:动脉粥样硬化性心血管疾病(Atherosclerotic Cardiovascular Disease,ASCVD)正严重威胁人类健康,是全球首要致死和致残原因[1]。大量流行病学研究证实,胆固醇、尤其是低密度脂蛋白胆固醇(Low Density Lipoprotein Cholesterol LDL-C)水平升高是ASCVD最重要的危险因素,降低LDL-C水平,可显著减少ASCVD的心血管事件及死亡风险[2]。急性冠脉综合征(Acute Coronary Syndrome, ACS)作为ASCVD中更高危的类型,关于患者血脂管理重要性的循证医学探索从未停止。

  早期探索,4S等研究奠定他汀降胆固醇在冠心病治疗的基石地位
 
  1913年,Anitschkow的动物模型提示,没有胆固醇就没有动脉粥样硬化。20世纪60年代,Framingham研究证实血脂异常是ASCVD的重要危险因素[3]。早期的降胆固醇药物(氯贝特,考来烯酸等)由于药物效能低,副作用多,未获得全因死亡的下降[4],故早期的降脂观念一直停留在“饮食控制”阶段,认为药物治疗风险大于获益。随着他汀药物及其降胆固醇机制的发现,开始胆固醇学说的全新时代。1994年发布的辛伐他汀生存研究(Scandinavian Simvastatin Survival Study,4S)揭开了他汀防治冠心病的序幕,该研究共纳入4444例胆固醇水平5.5~8.0 mmol/L的冠心病患者,随机分配接受辛伐他汀20~40 mg或者安慰剂双盲治疗,中位期随访5.4年,研究结果发现辛伐他汀组LDL-C降低35%,全因死亡相对风险降低30%,主要冠脉事件相对风险降低34%,且未引起自杀、暴力、恶性肿瘤等非心血管疾病的发生率上升[5],该研究首次证实他汀可通过降低胆固醇水平,减少冠心病不良心血管事件的发生及降低全因死亡率。
 
  随后的WOSCOPS、CARE.LIPID、AFCAPS/TexCAPS[6][7][8][9]等一系列研究,同样也证实了他汀在有效的降低LDL-C的同时,可以减少心血管事件,进一步夯实了胆固醇理论,奠定了他汀降低胆固醇治疗在冠心病一、二级预防的基石地位。
 
  联合强化降脂的初探索
 
  2015年发布的IMPROVE-IT研究证实了非他汀类药物在他汀治疗基础上能够进一步给ACS患者带来心血管获益。研究纳入18 144例ACS患者,随机分为依折麦布/辛伐他汀组和辛伐他汀组,依折麦布联合组较单药治疗组进一步降低LDL-C达23%,7年主要终点事件发生率辛伐他汀单药组为34.7%,依折麦布联用组为32.7%,联合治疗可以降低主要终点事件6.4%(P=0.016)[10]。IMPROVE-IT的研究结果表明对于ACS患者心血管事件风险下降的获益并非他汀所独有,为降胆固醇治疗提供了新的选择,推动联合强化降胆固醇治疗进程,降胆固醇治疗从他汀一支独秀走向联合强化治疗的百花齐放。
 
 
  PCSK9降脂新靶点&新篇章
 
  他汀类药物作为降LDL-C的一线用药,但他汀的“6%原则”、不良反应(肝毒性,肌肉毒性,新发糖尿病等)、高强度治疗不耐受(中国人群耐受性更差)等因素限制了其临床效果。依折麦布的问世,虽然加强了降脂强度,打开了联合强化降脂的新大门,但他汀联合依折麦布的降脂疗效仍不能满足临床需求。在刚结束的ACC.20大会上,霍勇教授报告了我国三级医院ACS患者在真实世界中的血脂控制情况[11],该研究纳入全国28家三级医院1103例ACS患者,其中907例平均随访了6.4个月。结果显示,我国三级医院的ACS患者在接受他汀(阿托伐他汀21 mg)±非他汀降脂药物(7.7%为依折麦布)治疗6个月后,LDL-C的达标率仅为41.2%。该研究采用的LDL-C靶标为1.8 mmol/L,如果按照最新指南ACS的治疗靶标1.4 mmol/L,则达标率更低。本研究与既往的流行病学数据均提示,我国真实世界的血脂控制情况不容乐观。
 
  LDL-C之外我们更关注的ASCVD的心血管事件的获益,他汀治疗后的残余心血管风险近年来备受关注。IMPROVE-IT研究随访7年虽显示主要终点事件的获益,但全因死亡并无获益。2016年日本研究[12]结果显示,在他汀基础上加用依折麦布的强化降脂治疗并未改善ACS患者生存和心血管结局,据此依折麦布在各国未获得ASCVD患者心血管事件预防适应证。因此,进一步探寻安全有效预防ASCVD心血管事件的降胆固醇药物的历程仍在继续。
 
  前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin9型(PCSK9)降胆固醇新靶点的发现,为冠心病尤其是ACS降胆固醇治疗掀开了新篇章。2003年Seidah和Boileau在《Nat Genet》上联合报道了FH患者的第三个突变基因——编码PCSK9蛋白的基因[13],随后观察性研究发现PCSK9功能缺失型携带者LDL-C水平显著降低,冠心病的发生率显著降低88%[14]。针对PCSK9这个新靶点所研发出来的降脂“新星”——PCSK9抑制剂(阿利西尤单抗和依洛尤单抗),通过与循环中的PCSK9结合,抑制LDLR的降解,增加对LDL-C的清除,降低血浆LDL-C水平。研究发现PCSK9抑制剂在他汀基础上能进一步降LDL-C水平达60%[15,16],迅速成为降脂治疗领域的热点,为降胆固醇治疗增加新利器,掀开新篇章。
 
  2017年发表于NEJM的FOURIER研究中,在确诊稳定的ASCVD患者中,在标准治疗他汀的基础上随机应用依洛尤单抗或安慰剂,中位随访时间2.2年。依洛尤单抗相比安慰剂,主要MACE终点事件(心血管死亡、心肌梗死、中风、不稳定心绞痛或冠脉重构)下降15%,但未达到全因死亡的获益(4.8% vs. 4.3%,HR=1.04),同时研究发现依洛尤单抗安全性及耐受性良好[15]。
 
  2018年11月发表于NEJM的关于阿利西尤单抗的ODYSSEY OUTCOMES研究结果更加振奋人心,该研究是一项聚焦近期ACS患者群心血管临床结局的国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验,共纳入18 924例近期发生ACS(1~12月内,中位时间2.8个月),且接受强化他汀或最大可耐受剂量他汀治疗(±其他降脂治疗),LDL-C≥1.8 mmol/L(70 mg/dl)的患者,随机分配到阿利西尤单抗组和安慰剂组,中位随访2.8年,44%患者随访3年以上,部分患者治疗时间长达5年,主要终点为冠心病死亡、非致死性MI、缺血性卒中或因不稳定性心绞痛住院治疗的复合事件终点(MACE),该研究发现阿利西尤单抗在强化他汀基础上进一步显著降低LDL-C水平达62.7%(4个月),并且达到心血管事件终点的获益,阿利西尤单抗显著降低ACS患者MACE风险15%(HR=0.85;95%CI:0.78~0.93,P<0.001),更令人惊喜的是发现阿利西尤单抗与全因死亡风险降低15%相关(P名义=0.026),这是首个与全因死亡下降有关的非他汀类降脂药物,且安全耐受性良好。
 
 
  随着这2项大型国际多中心双盲随机对照的心血管终点事件研究结果的公布,阿利西尤单抗和依洛尤单抗均获批ASCVD患者心血管事件预防的适应证。同时2018年AHA/ACC和2019年ESC/EAS血脂异常管理指南相继进行了更新,强调了对于心血管极高危患者,在血脂不达标的情况下,推荐联合使用PCSK9抑制剂[17][18],推荐级别上升至I A类推荐。对极高危的ACS的患者,建议在最大耐受剂量他汀和依折麦布治疗下,LDL-C水平仍未达标,应考虑在事件发生后尽早应用PCSK9抑制剂(如果可能,在ACS发病住院期间)[18]。
 
  从30年前他汀出现,到最新的PCSK9抑制剂,人类在降脂领域经历了一次次的探索,随着降脂药物的不断发展,以及众多临床证据的支持,也推动了靶目标值的下调,2019 ESC/EAS血脂异常管理指南[18]建议:对于极高危的ASCVD患者建议LDL-C的目标降幅≥50%且<1.4 mmol/L(55 mg/dl),若2年内再发CV事件建议LDL-C<1.0 mmol/L(40 mg/dl)。刚在ACC.20发布的ODYSSEY OUTCOMES研究事后分析[19]针对近期ACS患者使用阿利西尤单抗的情况展开,按照2019年ESC/EAS指南最新靶标LDL-C<1.4 mmol/L达标率高达94.6%(vs安慰剂组 17.3%);既往至少有1次缺血性心血管事件的患者靶标LDL-C<1.0 mmol/L达标率为84%(vs安慰剂组 3.7%)。由此可见对于极高危ASCVD患者尤其是ACS患者,给予PCSK9抑制剂-阿利西尤单抗联合他汀的强化降脂能更有效的控制血脂水平,提高降脂靶标率,降低MACE等心血管事件,为患者带来更多更大的临床获益。
 
 
  展望
 
  ASCVD的降胆固醇药物研发历程从未止步。本次ACC.20发布小干扰RAN-Inclisran的3期研究汇总分析[20]提示,6个月一次的Inclisran治疗能有效降低LDL-C。但治疗ASCVD的最终目标是预防和降低ASCVD的心血管终点事件,关于Inclisran的心血管事件终点的研究结果我们拭目以待。
 
  ▼参考文献
  1. Ross R. Atherosclerosis inflammatory disease. N Engl J Med,1994,340(2):115-126
  2. Baigent C, et a1. Efficacy and safety of cholesterol lowering treatment:prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomized trials of statins.Lancet.2005.366(9493):1267-1278.DOI:10.1016/S0140.6736(05)67394-1
  3.  Tsao CW, Vasan RS. Cohort Profile: The Framingham Heart Study (FHS): overview of milestones in cardiovascular epidemiology. Int J Epidemiol 2015; 44:1800-13.
  4. Miettinen M, et al. Br Heart J. 1979 Sep;42(3):370-1
  5. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994 Nov 19;344(8934):1383-9
  6. Shepherd J, Cobbe SM, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med. 1995 Nov 16;333(20):1301-7
  7. Frank M. Sacks et al. The Effect of Pravastatin on Coronary Events after Myocardial Infarction in Patients with Average Cholesterol Levels. N Engl J Med 1996; 335:1001-1009
  8. The Long-Term Intervention with Pravastatin in ischemic Disease (LIPID)Study Group* Prevention of Cardiovascular Events and Death with Pravastatin in Patients with Coronary Heart Disease and a Broad Range of Initial Cholesterol Levels. N Engl J Med 1998;339:1349-1357
  9. John R. Downs et al. Primary Prevention of Acute Coronary Events With Lovastatin in Men and Women With Average Cholesterol Levels Results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA. 1998; 279(20):1615-1622
  10. Pedersen TR, et al. Circ Res. 2016 Feb 19;118(4):721-314. Cannon C P, Blazing M A, Giugliano R P, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387-97.
  11. Yong Huo, et al. Lipid management in acute coronary syndrome patients among the tier three hospitals. J Am Coll Cardiol. March 2020;75(11): Supplement 1.
  12. Hagiwara N, et al. Low-density Lipoprotein Cholesterol Targeting with Pitavastatin + Ezetimibe for Patients With Acute Coronary Syndrome and Dyslipidemia: The HIJ-PROPER Study, a Prospective, Open-Label, Randomized Trial. Eur Heart J. 2017 Aug 1;38(29):2264-2276.
  13. Marianne Abifadel, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003 Jun;34(2):154-6.
  14. Cohen JC, et al. Sequence Variations in PCSK9, Low LDL, and Protection Against Coronary Heart Disease. N Engl J Med. 2006 Mar 23;354(12):1264-72.
  15. Marc S. Sabatine, et.al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; 376:1713-1722
  16. Schwartz GG, et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018;379(22):2097-2107
  17. Grundy SM, et al.2018AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol. J Am Coll Cardiol. 2019 Jun 25;73(24):e285-e350.
  18. Francois Mach, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1):111-188.
  19. Landmesser U, et al. Achievement of New European Dyslipidemia-Guideline Low-Density Lipoprotein Cholesterol Treatment Goals After Acute Coronary Syndrome: Insights from ODYSSEY OUTCOMES. J Am Coll Cardiol. March 2020
  20. Inclisran potently and durably reduces LDL-C in a pooled analyses of phase 3 studies. J Am Coll Cardiol. March 2020
 
  专家简介
 
 
  宾建平 博士、博士生导师、二级教授、主任医师,南方医科大学南方医院心内科科室主任,南方医科大学国家肾脏病临床医学研究中心副主任,南方医科大学器官衰竭防治国家重点实验室   组长,广东特支计划项目--百千万工程领军人才,广东省医学会心血管病学分会副主任委员,中国医学工程学会分子影像分会常委,主持国家“863”项目和国家“973”项目课题各1项,国家自然科学基金6项等11项。参与研发的2个超声微泡造影剂分别获得国家生物制品一类和二类新药证书。参与获得国家科技进步二等奖、中华医学科技奖一等奖各1项。发表SCI收录论文100篇(IF个人超过600分)。以第一或通讯作者在Circulation和JACC等国际重要刊物发表论著50余篇,IF总和327.5。
 

版面编辑:张冉  责任编辑:侯丹丹



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