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降胆固醇像打疫苗一样easy,1年2次!走进首个siRNA疗法Inclisiran的神秘世界

作者:国际循环网   日期:2021/1/18 11:11:12

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2020年12月,欧盟批准诺华公司Inclisiran用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。

  【重磅】2020年12月,欧盟批准诺华公司Inclisiran用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。Inclisiran是同类首创小干扰RNA(siRNA)药物,在首次及第3个月初始治疗后,每年仅需皮下注射2次,即可持续有效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。
  目前,Inclisiran正在接受美国食品药品监督管理局(FDA)审查,在中国也获得临床默示许可。降脂治疗要翻天?他汀类药物独领风骚的时代或将过去,靶向生物调脂药已登上历史舞台,让我们一同探秘这个全新的世界……
 
  好处一览:Inclisiran降脂超乎想象
 
  1、方便!难以置信
  对于高血脂这种慢性病而言,每日坚持服药几乎已经成了不变的治疗定式。但Inclisiran在维持治疗期每隔半年才治疗1次。话说新冠疫苗还得打2针呢,这么低的用药频次还有什么不满意?有人可能觉得皮下注射有点疼……,但这么长的治疗周期口服制剂表示难以做到。无论如何,一年2次给药,确实方便得令人难以置信。
 
  2、有效!证据确凿
  Ⅲ期临床研究显示,对于使用最大耐受剂量的他汀治疗后仍无法使LDL-C达标的患者,Inclisiran可使LDL-C再降约50%[1,2]。欧盟批准其上市也主要基于此证据。
 
  3、安全!目前OK
  目前临床证据支持Inclisiran具有良好的安全性和耐受性,总不良事件和严重不良事件发生率与安慰剂相似,且老年人群同样安全。
 
  4、便宜!看和谁比
  带量集采使他汀类药物价格大幅下调,但便宜并不能解决所有问题。新型药物研发的意义就是为了提供更多更好的解决方案。在靶向PCSK9的新型调脂药领域,与单抗药物相比,Inclisiran作为小分子药物在生产成本上要便宜得多,给药频次也显著更少,性价比更优。
  在简要了解几大优势之后,我们需要深入刨一刨Inclisiran研发的历程。这还得从LDL-C和PCSK9说起。
 
  降LDL-C不易,靶向PCSK9的调脂药走了两条不同的路
 
  1、降脂主要靶目标LDL-C,他汀经典但不够
  在血脂谱中,LDL-C是最受重视的“靶王”,目前公认“低一些,好一些”。大量循证证实,更低的LDL-C水平有助于降低心血管事件风险。经典的他汀类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶来降低细胞内胆固醇水平,使血清中LDL-C水平降低。
  然而,尽管广泛应用他汀类药物,80%的高危患者仍无法达到指南推荐的LDL-C目标水平[3-5]。有些患者虽能耐受高剂量他汀但LDL-C无法达标,也有相当比例(近15%)的高胆固醇血症患者对他汀不耐受,从而影响治疗[6,7]。因此,研发安全和强效的新型调脂药物对于心血管病的防治具有重大意义。
  与他汀减少LDL-C合成截然不同,Inclisiran通过增加清除来达到降低LDL-C水平的目的。
 
  2、抑制PCSK9是个办法,苦苦追击还是直接从源头干掉?
  血浆LDL-C清除主要通过肝脏低密度脂蛋白受体(LDLR)介导的内吞过程。简言之,LDL-C与肝细胞表面的LDLR结合后,整个就被一起吞掉了,而肝细胞在吃掉LDL-C之后还能将LDLR再吐出来回到细胞表面循环利用。按理说,有了LDLR这样孜孜不倦的“劳模分子”,LDL-C的清除应该不成问题。但LDLR也有“克星”——前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)。
  PCSK9能介导LDLR降解,当其与LDLR结合后也会被肝细胞一起吞掉,但这次是同归于尽——在溶酶体中被降解掉,这样肝细胞表面的LDLR就会减少,对LDL-C颗粒的清除能力下降,从而导致血液中LDL-C水平增高(图1)。

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图1. PCSK9在LDL-C代谢中的作用机制
  因此,抑制PCSK9可提高肝细胞表面的LDLR数量,增加血液中LDL-C的清除,从而降低LDL-C水平。这也正是靶向PCSK9的调脂药的基本原理,也因而出现了两种研发思路:其一,阻止PCSK9与LDLR结合,如单抗药物(注射间隔为2周或每月1次);其二,抑制PCSK9分子的表达或干扰PCSK9分泌,Inclisiran即是此类(半年注射1次)。比单抗对PCSK9分子的追击结合更“狠”的是,Inclisiran可抑制PCSK9基因的表达,从源头直接干掉目标,而这是通过一种叫做小分子干扰(siRNA)的生物技术来实现的。
 
  Inclisiran——首个也是唯一一个针对降脂的小干扰RNA(siRNA)药物
 
  RNA干扰是指由双链RNA诱发的同源mRNA高效特异性降解现象。Inclisiran是一种化学合成的小分子干扰RNA(siRNA)药物,采用专有技术,被制成脂质化纳米颗粒,通过皮下给药并靶向肝脏。该疗法利用人体RNA干扰的自然过程,与编码PCSK9蛋白的mRNA特异性结合形成沉默复合体,使PCSK9 mRNA专一性被降解、阻止肝脏产生PCSK9蛋白,从而增强肝脏从血液中清除LDL-C的能力,实现LDL-C水平降低(图2)[8]。

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图2. Inclisiran的作用机理示意
  Inclisiran是全球首个也是唯一一个降低胆固醇的siRNA药物,通过直接关闭肝脏中PCSK9蛋白的产生来发挥作用。其独特机制不同于现有的任何一种调脂药物,开创了降脂治疗的新天地。
 
  Inclisiran适用人群广泛,可与他汀等联合或单药治疗
 
  在欧盟批准的适应证中,Inclisiran可联合饮食疗法用于成人原发性高胆固醇血症(包括杂合子型家族性与非家族性)及混合性血脂异常的治疗:
  对于使用最大耐受剂量的他汀治疗后LDL-C水平仍无法达标的患者,可联合他汀或其他降脂疗法使用;
  对于他汀不耐受或存在禁忌的患者,可以单用Inclisiran或联合其他降脂疗法。
 
  结语
 
  为降低心血管疾病这一全人类的首要死因,针对LDL-C的降脂治疗仍任重道远。Inclisiran的出现提供了一种全新、便捷的治疗选择。每年仅需2次皮下注射,小干扰RNA(siRNA)疗法就是这么任性!该药在我国已获临床默示许可,令人期待。
 
  参考文献
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  1. Raal F, et al.?N Engl J Med.?2020; 382(16): 1520-1530.
  2. Ray K, et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1507-1519.
  3. Bruckert E, et al. Adv Ther. 2020; 37(5): 1724-1736.
  4. Lansberg P, et al. Vasc Health Risk Manag. 2018; 14: 91-102.
  5. Wong ND, et al. J Clin Lipidol. 2016; 10(5): 1109-1118.
  6. Bays H. Am J Cardiol. 2006; 97(8A): 6C-26C.
  7. Fitchett DH, et al. Circulation. 2015; 131(13): e389-e391.
  8. Khvorova A. N Engl J Med. 2017; 376(1): 4-7.
 

版面编辑:张冉  责任编辑:刘超颖



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