李虎 徐标   南京大学医学院附属鼓楼医院心脏科
　　低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与冠心病的密切关系已被广泛证实，使用他汀降低LDL-C水平从而降低冠心病风险也是冠心病防治的最重要手段。随着强化降脂的证据越来越多，LDL-C水平低一点，好一点也日益成为广大医生的共识。但是，何时启动他汀治疗？是不是越早越好？甚至是在无冠心病的青少年人群就开始干预LDL-C水平？这仍是一个疑问。
　　2012年ACC会议公布的早期开始，长期限制LDL-C水平的孟德尔随机对照试验对此进行了有趣的探讨。孟德尔试验的研究者认为，与低LDL-C水平相关的基因携带者就相当于大自然根据孟德尔遗传定律随机选择的从出生开始就干预LDL-C水平的治疗组，与非相关基因携带者的对照组比较，通过荟萃分析，他们观察到治疗组LDL-C水平及冠心病发生风险显著降低，并且这种LDL-C与冠心病的因果关系主要取决于LDL-C的总体水平，而与LDL-C的亚组分或者其他多效性无关。由于接受他汀治疗的人群普遍年龄较大，将他汀治疗组视为晚期干预组，而与低LDL-C水平相关的基因携带者视为早期干预组，通过326 443例的大型荟萃分析后发现，早期干预LDL-C水平的冠心病临床获益是晚期干预的3倍，LDL-C水平每降低1 mmol/L可降低冠心病风险54%。因此，研究者得出结论，降低LDL-C水平从而降低冠心病风险的临床获益主要取决于LDL-C水平的降低幅度以及接受治疗的时长，尽早干预甚至是在冠心病还没发生的时期进行干预可能显著增加临床获益。孟德尔试验给我们带来以下两点启示：第一，尽早干预LDL-C水平可能带来更大的临床获益，但这并不意味着要尽早启动他汀治疗，对青少年人群积极观察LDL-C水平，并通过控制饮食、加强运动来控制LDL-C水平有助于大幅降低冠心病风险，而是否尽早启动他汀还有待于进一步的临床试验证实。第二，降脂治疗的临床获益关键在于控制的力度以及持续时间，血脂达标和终身服药才是重中之重，LDL-C亚组分之间的差异并没有得到孟德尔试验的证实，也许小而密低密度脂蛋白胆固醇（sdLDL-C）的作用并不如我们认为的那样重要。总之，孟德尔试验的创新思路给了我们新的方向，或许在不远的将来，降脂治疗又多了一句口号：早一点，好一点。
　　降低LDL-C水平的药物除了他汀，我们是否还有新的药物选择？近年来相关研究不断涌现，2012年ACC会议也公布了一项关于蛋白原转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin型9丝氨酸蛋白酶，REGN727/SAR236553，单克隆抗体治疗原发性高胆固醇血症的疗效及安全性评价研究。在前期研究中已经证实该抗体能够剂量相关性降低高胆固醇血症患者的LDL-C水平。为了进一步证实该抗体的疗效及安全性，研究者随机分组183例服用阿托伐他汀6周后LDL-C水平仍>100 mg/dl的患者，分别予以安慰剂或不同剂量的SAR236553。观察12周后分析，各治疗组LDL-C水平显著降低，150 mg Q2W治疗组LDL-C水平降低72%，达标率100%。各治疗组富含ApoB脂蛋白水平显著降低，同时观察到甘油三酯（TG）水平的降低趋势以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及ApoA1的升高趋势。治疗组观察到脉管炎1例，无其他严重不良反应报道。尽管该研究提供了一种可能的新的降脂药物选择，但是该研究样本例数较少、观察时间太短、研究终点是LDL-C水平而不是心血管事件等硬性终点，所以SAR236553是否能最终应用于临床实践，还有待更大规模、时间更长、硬性终点设置的随机对照研究加以证实。