施超 许晓晗 马茜 杨士伟 赵迎新 周玉杰
首都医科大学附属北京安贞医院
北京市心肺血管疾病研究所
近年来，多项大规模、随机对照研究证实，利伐沙班等新型口服抗凝药在非瓣膜性心房颤动（房颤）的卒中预防以及深静脉血栓的治疗等方面具有明确优势，目前已广泛应用于临床。COMPASS（Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies）研究是首项评估利伐沙班在冠心病（CAD）或外周动脉疾病（PAD）高危人群中应用疗效的研究。该研究旨在探索CAD或PAD患者中，利伐沙班组（联合阿司匹林或单用利伐沙班）在预防心肌梗死（MI）、卒中或心血管（CV）死亡方面是否优于单用阿司匹林。主要终点包括首次发生MI、卒中和CV死亡，主要安全性终点为大出血。次要终点包括复合MI、卒中、CV死亡、静脉血栓栓塞和CV住院、全因死亡。
COMPASS研究共纳入了30多个国家、600多个医学中心的27 395例CAD或PAD患者，随机分为三组接受抗栓治疗（如图1）：
（1）利伐沙班联合阿司匹林组（利伐沙班2.5 mg bid＋阿司匹林100 mg qd口服）
（2）利伐沙班单药组（5 mg bid口服）
（3）阿司匹林单药组（100 mg qd 口服）
图1. COMPASS研究设计
此前，因利伐沙班组在试验中显示出“压倒性疗效”而提前1年终止。2017年欧洲心脏病学学会（ESC）年会上，COMPASS成为万众瞩目的临床研究，大会公布了利伐沙班在稳定性动脉粥样硬化疾病（CAD和PAD）领域中的重大突破。研究结果显示，与单用阿司匹林相比，利伐沙班联合阿司匹林组显著降低24%的主要终点CV事件，其中CV死亡和卒中均出现大幅降低。对大出血事件分析显示，与单用阿司匹林相比，利伐沙班联合阿司匹林组致死性出血、颅内出血和重要脏器出血均未增加。其阳性结果是在冠心病标准治疗阿司匹林基础上取得的重大突破，为稳定性冠心病抗栓治疗的临床决策提供了新选择和新思路，突出了利伐沙班在新型口服抗凝药中的独特优势。
2018年3月12日，在第67届美国心脏病学学会（ACC）年会上，来自加拿大McMaster大学的Sonia Anand教授公布了COMPASS研究在下肢动脉疾病（LEAD）亚组中的最新成果，该研究同期发表于《美国心脏病学学会杂志》（JACC）杂志，旨在观察与未经历主要肢体不良事件（MALE）的PAD人群相比，MALE后第一阶段（MALE组）患者在住院率、主要心血管不良事件（MACE）、截肢及死亡等方面发生率是否更高；以及评价随访21个月后，利伐沙班与阿司匹林联合用药组与阿司匹林单药相比，在MALE、外周血管干预和所有外周血管结局发生率等方面的差异。
该研究通过对COMPASS研究中的6391例LEAD患者分析，发现MALE的独立预测因子，包括基线严重缺血症状、四肢或足截肢、外围血管再次血运重建或血管成形术病史和阿司匹林单药治疗。MALE的发病率在存在干预（外围血管再次血运重建或截肢）病史的PAD患者中最高（3.8%），在无症状的PAD患者中最低（0.5%）（踝肱指数ABI < 0.90）。MALE组（n=128）显著增加1年累计住院风险（95.4%）、截肢（22.9%）和死亡（8.7%）。此外，与阿司匹林单药组相比，联合用药组显著降低MALE的发生率达43%（P=0.01）、全部血管源性截肢高达58%（P=0.01）、外周血管干预24%（P=0.03）以及所有外周血管结局24%（P=0.02）。
研究者强调，尽管接受联合用药组发生MALE事件后的死亡风险并未改变，但阿司匹林单药组的死亡率却是联合用药组的6倍，复合MACE事件和全部血管源性截肢的发生率是联合用药组的10倍。
2017年ESC PAD新指南中还特别提到了COMPASS研究的潜在重要价值，但基于指南制定时该研究结果尚未公布，因此，作出适当时间更新的声明。对需要长期口服抗凝（OAC）治疗的LEAD患者，指南推荐无症状和外科手术后患者予单药OAC治疗至少1年（I类推荐）；介入治疗后的患者，若出血风险较低推荐双抗（OAC、阿司匹林或氯吡格雷）治疗1月（IIa类推荐）后，双抗或单药OAC治疗至少1年（IIb类推荐），出血风险高较高则推荐单药OAC治疗至少1年（IIa类推荐）（图2）。
图2. 2017年ESC PAD新指南推荐
在LEAD抗栓治疗领域，阿司匹林仍是抗血小板治疗的基石。但是，研究者们也注意到，即使在稳定型LEAD患者中，MALE仍然与严重不良预后密切相关，使其预防成为重中之重，因此，低剂量利伐沙班与阿司匹林联合用药是PAD人群中的重要治疗方式。目前，阿司匹林在心血管二级预防中的作用已被大量研究所证实，但即便接受了标准抗血小板治疗，仍存在较高的剩余事件风险。COMPASS研究得出阳性结论，为冠心病和周围血管疾病抗栓治疗提供了新思路与新选择，有望未来在一定程度上改写指南！