贾新未   河北大学附属医院心血管内科

    虽然静脉利尿剂在临床实践中常规使用，但最佳剂量和使用方法尚不明确。临床观察发现，使用大剂量呋塞米可升高血肌酐水平并导致不良临床结局。DOSE研究的主要目的是评估不同的利尿剂剂量和不同的使用策略对急性失代偿心力衰竭患者的有效性和安全性。

    DOSE研究试图评价两种呋塞米使用策略在急性心衰患者中的安全性和有效性：1）给药方法（每12小时静脉推注和持续静脉点滴）；2）给药剂量（口服1倍的低强化剂量和2.5倍的高强化剂量）。

    研究采用2X2析因设计。患者被随机分入呋塞米每12小时静脉推注组和持续静脉点滴组，或呋塞米1倍低强化剂量组和2.5倍高强化剂量组。随机分组48小时后，视具体情况，患者可改为口服利尿剂、或维持原策略不变、或增加利尿剂剂量50%。研究中，64%的患者使用了ACEI，83%的患者使用了β受体阻断剂，28%的患者使用了醛固酮拮抗剂。

    总共入选308例患者，平均年龄66岁，其中女性占27%，每日口服呋塞米量在80-240mg之间，需要使用静脉呋塞米，入院后24小时内入选。入选患者的平均射血分数为35%，基础呋塞米用量为131mg/天。约57%的患者为缺血性心肌病，53%的患者合并房颤或房扑，51%的患者合并糖尿病。平均收缩压为119mmHg，平均心率为78次/分，平均血钠为138mg/dl，平均血肌酐为1.6mg/dl，平均NT-proBNP水平为7439pg/ml，平均随访60天。

    研究发现，在每12小时静脉推注呋塞米组和持续静脉点滴呋塞米组的视觉模拟平分法曲线下面积（visual analog scale area the curve）无显著不同（4236对4373 P=0.47）。血肌酐水平变化相似（0.05对0.07mg/dl，P=0.45）。次级终点如总液体丢失量（4237ml对4249ml， P=0.89）、治疗失败率（38%对39%，P=0.88）、72小时的体重变化（-6.8对-8.1磅，P=0.20），72小时的呼吸困难视觉模拟评分（4456对4699， P=0.36），卧床时间（5对5天，P=0.97）在两组无显著差别。死亡、再住院或急诊就诊等的发生率两组也相似（危险比1.19，95%可信限0.86-1.66，P=0.3）。

    分析高和低呋塞米强化剂量组发现，两组的视觉模拟评分曲线下面积无显著差异（4171对4430， P=0.06）。血肌酐变化相似（0.04对0.08mg/dl，P=0.21）。次级终点如总液体丢失（3573 对4899 ml，P=0.001），72小时体重变化（-6.1对-8.7磅，P=0.011）、72小时呼吸困难视觉模拟评分曲线下面积（4478对4688，P=0.04）在低强化剂量组显著低于高强化组。

    其他情况如卧床时间（6对5天，P=0.55）和治疗失败率（37%对40%，P=0.56）两组相似。72小时内血肌酐升高大于0.3mg/dl的患者百分比低强化剂量组显著低于高强化剂量组（14%对23%，P=0.04）。但这些变化为暂时的，因为两组的血肌酐和半胱氨酸蛋白酶抑制剂C水平无总体上的差异。两组血肌酐水平在随后的60天随访中也未发现显著差异。死亡、再住院或急诊就医等联合事件的发生率两组无显著差异（风险比0.83，95%可信限 0.60-1.16，P=0.28）。

    DOSE研究的结果显示，无论是每12小时静脉推注还是持续静脉点滴，无论是低强化剂量还是高强化剂量，不同的呋塞米治疗策略在患者总体症状的改善、肾功能变化等方面均无显著不同，而且持续静脉点滴并不能改善次要终点事件如尿量增加、体重降低、治疗失败等。相反，和低强化剂量相比，高强化剂量呋塞米治疗可显著增加尿量、降低体重和改善症状。在高强化剂量组发生的血肌酐升高为一过性的。

    这些结果很重要，它回答了临床在治疗急性失代偿性心力衰竭中使用利尿剂的两个重要问题。本研究的主要缺陷是研究设计允许随机分组48小时后根据情况改换药物。这可能使研究结果偏向无效。对48小时结果的评价可能有助于解决这一问题。另外，这些结果也适用于那些不需要正性肌力药物或静脉血管扩张剂、已经使用了中到大量利尿剂的慢性心力衰竭患者。