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ACC热评丨黎励文教授: Bempedoic Acid为他汀不耐受患者,降低LDL-C带来新希望
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国际循环 时间:2023/3/13 11:49:36  关键字:Bempedoic Acid LDL-C 

编者按:2023年3月4日-3月6日,第72届美国心脏病学会科学年会(ACC)在新奥尔良召开,来自克利夫兰医学中心的Steven E. Nissen教授公布了CLEAR(Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid, an ACL-Inhibiting Regimen)Outcomes试验的研究结果,为他汀不耐受患者的降低LDL-C药物治疗提供了新思路。本刊特邀广东省人民医院、广东省心血管病研究所黎励文教授解读分享。

 

 

研究背景

他汀不耐受导致许多患者LDL-C水平无法达标,从而无法获得降低LDL-C带来的心血管获益。Bempedoic Acid是一种ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂,通过抑制肝脏胆固醇合成中HMG-CoA还原酶的上游通路,降低LDL-C。因Bempedoic Acid是前体药物,需在肝脏中激活,所以肌肉相关不良事件发生率低,但其对心血管结局的影响仍不清楚。

 

研究方法

CLEAR Outcomes Trial是一项双盲、随机、安慰剂对照试验,纳入了由于无法接受他汀不良反应而不能够或不愿意服用他汀药物(“他汀不耐受”),且已有心血管疾病或心血管高风险患者。患者按1:1的比例,被随机分配接受口服Bempedoic Acid 180 mg/日或安慰剂组。研究主要终点为4个主要不良心血管事件(MACE)的复合终点,包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或冠状动脉血运重建。次要终点:(1) 3个MACE的复合终点,包括心血管死亡、非致死性卒中或非致死性心肌梗死;(2)致死或非致死性心肌梗死;(3) 冠状动脉血运重建;(4) 致死或非致死性卒中;(5)心血管死亡;(6)全因死亡。

图1. 研究设计图

研究结果

1. 随机化、基线情况和随访情况

从2016年12月至2019年8月,在32个国家1250个地区共计13970例患者接受了随机分组,Bempedoic Acid组6992例,安慰剂组6978例,两组基线情况无明显差异。95.3%的受试者接受了主要终点的评估,中位随访时间为40.6个月。1746例受试者发生4个MACE,1238例受试者发生3个MACE。

 
图2. 研究的重要事件以及随机化患者的基线特征

2. 对LDL-C水平和超敏-CRP的影响

治疗6个月后,LDL-C水平在Bempedoic Acid组为107.0 mg/dL(2.77 mmol/L),而安慰剂组为136.0 mg/dL(3.52 mmol/L)。Bempedoic Acid组较安慰剂组平均下降29.2 mg/dL(0.76 mmol/L),下降21.1%(95%CI:20.3%-21.9%)。同时,Bempedoic Acid组较安慰剂组超敏-CRP下降21.6%(95%CI,19.6.%-23.7%)。

图3. 两组LDL-C水平和hsCRP比较

3. 有效性终点

主要终点事件的发生率,Bempedoic Acid组(819,11.7%)显著低于安慰剂组(927,13.3%)(HR 0.87;P=0.004)。次要终点中的3个MACE(575,8.2% vs. 663,9.5%;HR 0.85;P=0.006)、致死或非致死性心肌梗死(261,3.7% vs. 334,4.8%;HR 0.77;P=0.002)和冠脉血运重建(435,6.2% vs. 529,7.6%;HR 0.81,P = 0.001),Bempedoic Acid组也均显著低于安慰剂组。次要终点中,致死或非致死性卒中、心血管死亡和全因死亡在两组中无显著差异。

 
图4. 主要终点和次要终点比较

4. 不良事件

不良事件总发生率、严重不良事件发生率、不良事件导致无法继续研究方案的发生率,在两组之间无显著差异。Bempedoic Acid组肝酶升高(4.5% vs. 3.0%)和肾脏事件(11.5% vs. 8.6%)的发生率高于安慰剂组。此外,Bempedoic Acid组高尿酸血症(10.9% vs. 5.6%)、痛风(3.1% vs. 2.1%)和胆石症(2.2% vs. 1.2%)的发生率高于安慰剂组。

图5. 研究者报告的不良事件

研究结论

Bempedoic Acid用于不愿接受他汀治疗或他汀不耐受人群的心血管一级和二级预防,耐受性较好;显著降低LDL-C和超敏CRP水平,仅引起痛风和胆石症发生率轻度增加;显著降低MACE事件,对于他汀不耐受人群是一种有效的治疗措施。

 

研究点评

他汀是ASCVD及其高危人群的一线治疗药物,但约有10%的患者在用药期间出现他汀不耐受,其主要原因是他汀相关的肌肉不良反应。Bempedoic Acid是一种前体药物,在肝细胞中被长链脂酰CoA合成酶1(ACSVL1)激活,通过抑制HMG-CoA还原酶的上游通路发挥降低LDL-C的作用。骨骼肌细胞因不含ACSVL1而无法活化Bempedoic Acid,不影响其细胞代谢,因此理论上与肌肉相关不良反应更少。

 

今年ACC科学年会公布的CLEAR Outcomes研究是首个大型的双盲、随机、安慰剂对照试验,证实了在他汀不耐受人群中,口服Bempedoic Acid可显著降低LDL-C和超敏CRP水平,主要终点心血管死亡、非致死性卒中及非致死性心肌梗死等心血管MACE显著降低,且不增加肌肉相关不良反应的发生。但我们仍需注意到其本身潜在的副作用,如引起尿酸水平升高、肾小球滤过率下降。同时,有研究显示Bempedoic Acid与辛伐他汀或普伐他汀联用,可引起他汀血药浓度升高,增加他汀相关不良反应风险;而其与贝特类药物(除非诺贝特)联用可能会增加胆石症发生风险。因此,在一些特定人群,如高尿酸血症患者或慢性肾脏病患者中,或需要与其他药物联用时,Bempedoic Acid心血管获益和不良事件风险需要被充分评估。

 

此外,CLEAR Outcomes研究亚组分析发现,Bempedoic Acid一级预防效果强于二级预防,这可能是由于在二级预防队列中,患者已同时接受了其他药物治疗,削弱了Bempedoic Acid的疗效;而在一级预防队列中,即在动脉粥样硬化早期应用效果更好。同时,研究并没有观察到Bempedoic Acid对总死亡率的影响。研究者认为,可能也是由于患者同时接受了其他药物治疗,或研究观察时间仍相对较短,或Bempedoic Acid确实无法带来生存获益,这些问题都有待后续进一步研究证实。

 

无论如何,相较于依折麦布仅中度降低LDL-C水平及心血管事件风险,PCSK9抑制剂需皮下注射且目前价格相对昂贵,Bempedoic Acid为他汀不耐受患者和心血管疾病的一级、二级预防提供了新的选择,也再次证实了百年“胆固醇理论”的正确性,即降低以LDL-C为代表的胆固醇水平就可以带来心血管获益。同时,超敏CRP水平下降,证实Bempedoic Acid兼具抗炎作用,与他汀联用有望进一步降低LDL-C水平,减少动脉粥样硬化斑块形成,期待今后进一步深入研究能带来心血管事件下降的更多。

 

参考文献:

1. Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, Ray KK, Mason D, Kastelein JJP, Thompson PD, Libby P, Cho L, Plutzky J, et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med. 2023. doi: 10.1056/NEJMoa2215024

2. Keaney JF, Jr. Bempedoic Acid and the Prevention of Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2023. doi: 10.1056/NEJMe2300793

3. Alexander JH. Benefits of Bempedoic Acid - Clearer Now. N Engl J Med. 2023. doi: 10.1056/NEJMe2301490

专家简介

黎励文教授

医学博士,主任医师,硕士生导师

南方医科大学兼职教授

广东省人民医院、广东省心血管病研究所心内三科行政主任,

心衰中心主任,FACC,FESC

中华医学会心血管病分会代谢性心血管疾病学组委员

中国医师协会心力衰竭专业委员会常委

中国医师协会心血管内科医师分会心力衰竭学组委员

国家心血管病专家委员会心力衰竭专委会常委

广东省医学会心血管病分会心力衰竭学组副组长

广东省医师协会心力衰竭专业医师分会副主委

广东省女医师协会心力衰竭及代谢性心血管疾病专委会主任委员

《中华老年心脑血管病杂志》、《中华心血管病杂志》、《中华心血管病杂志(网络版)》、《中华心力衰竭及心肌病杂志》等编委,《岭南心血管病杂志》等审稿专家

 

专家简介

徐俊彦

医学博士,住院医师,广东省人民医院、广东省心血管病研究所

主要研究方向为心血管疾病的免疫调节治疗,代表成果发表于Cardiovascular Research,主持省部级课题1项,院级课题1项

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