编者按：第70届美国心脏病学会年会（ACC.21）上公布的CAPITAL-CHILL研究首次评估了目标温度低于32℃低温治疗对院外心脏骤停昏迷幸存者的益处，本刊特邀天津医科大学总医院杨清教授团队为您带来一线解读！
研究背景
尽管过去几十年来在心脏护理方面取得了许多进步，但院外心脏骤停（out-of-hospital cardiac arrest ，OHCA）后的预后仍然很差。OHCA昏迷的幸存者其死亡率仍然很高，即使经住院治疗后幸存下来，仍可能会伴有严重的神经功能障碍。有证据表明，OHCA后的低体温治疗（therapeutic hypothermia，TH）是有益的。目前的低温治疗指南建议将体温降至32～36℃持续24小时治疗有效。但是，仅有有限的数据可以指导TH治疗的目标温度管理。目前最适宜的治疗温度尚不明确。有研究表明中度的低温治疗（28℃和32℃）可以改善临床预后[1]。但目前尚无随机试验来评估中度TH治疗。
研究目的
CAPITAL CHILL试验旨在评估轻度低温（目标温度为31℃）与中度低温（目标温度为34℃）治疗相比是否改善了院外心脏骤停昏迷幸存者的临床预后。
研究方法
CAPITAL CHILL试验是一项由研究人员发起的随机、双盲、前瞻性单中心临床试验。该试验随机选取2013年8月至2020年3月在渥太华大学心脏研究所接受院外心脏骤停治疗的患者。这些患者是在OHCA昏迷的幸存者中招募的。该研究共入选367例患者（图1）。纳入在OHCA后昏迷（> 18岁）（Glasgow昏迷评分≤8）且治疗计划包括TH的患者。
图1.患者入选流程图
将患者按1：1随机分配到目标温度31℃组或34℃组进行目标TH治疗（图2）。随机分组后，根据OHCA时的初始心律对患者进行分层，即电击（室颤或室性心动过速）与非电击（心搏停止或无脉搏电活动）（图3）。所有患者均使用血管内装置进行降温。主要结局是OHCA后180天全因死亡或神经系统不良结局。神经系统结局是使用残疾评定量表（DRS）进行评估的，DRS的范围从0（无残疾）到29（重度植物人），DRS得分> 5被认为是神经系统不良结局。次要结局包括死亡、支架内血栓、出血、卒中、肺炎、肾脏替代治疗等。
图2. 目标TH治疗过程图
图3. 试验设计流程图
入选标准：院外心脏骤停，18岁以上，昏迷（Glasgow昏迷评分≤8），不考虑心脏骤停时的初始节律，心脏原因所致骤停。
排除标准：已知无法进行日常生活活动，已知颅内出血，严重凝血功能障碍并伴有大出血的临床证据，昏迷不是由于心脏骤停所致，预期寿命不到一年，不耐受血管内冷却装置。
研究结果
CAPITAL CHILL试验共纳入367例患者，随机分为31℃和34℃两组，其中31℃组有184例，34℃组有183例。两组之间的性别、年龄、旁观者及其完成CPR、乳酸、心梗等占比见表1；两组患者冠脉介入方式：冠脉造影、PCI术、支架植入术以及主动脉内球囊反搏术等占比见表2。两组之间占比均未见明显差异。
表1.两组患者的基线资料比较
表2.两组患者冠脉介入相关指标
两组随机分组后相应时间低温治疗的中值体温和四分位距见图4。发生OHCA后180天发生主要结局的患者比例见图5，可见主要结局发生率在31℃组为48.4%，而在34℃组为45.4%，两组之间比较差异无统计学意义（RR=1.07，95%CI：0.86~133，P=0.56）；两组之间比较出现死亡结局的比例在31℃组为43.5%，而在34℃组为41.0%，两组之间比较差异无统计学意义（RR=1.06，95%CI：0.83~135，P=0.63）；两组之间出现不良神经系统结局的比例在31℃组为4.9%，而在34℃组为4.4%，两组之间比较差异无统计学意义（RR=1.12，95%CI：0.44~2.84，P=0.81）。
图4.两组随机分组后相应时间低温治疗的中值体温和四分位距
图5. OHCA后180天发生主要结局的患者比例
对两组患者主要结局的亚组分析见图6，分别根据患者年龄以75岁为界、性别、发生OHCA时初始心律、是否有STEMI以及是否在12h行PCI术分为两个亚组进行比较，结果显示两组之间发生主要结局的比例差异无统计学意义。
图6. OHCA后主要结局的亚组分析
对两组患者随访180天时的生存曲线分析发现，31℃组和34℃组死亡风险比差异无统计学差异（HR=1.09，95%CI：0.80~1.50，P=0.58）（图7）。
图7.两组患者随访180天时的生存曲线图
对两组患者随访180天时的神经系统相关评分进行分析，发现两组之间各项评分比较差异无统计学意义（表3）。
表3. 两组患者随访180天时的神经系统相关评分
发生OHCA后180天发生次要结局的患者比例见图8，可见肺炎发生率在31℃组为67.4%，而在34℃组为63.4%，两组之间比较差异无统计学意义（P=0.42）；需要肾脏替代治疗的比例在31℃组为9.2%，而在34℃组为9.3%，两组之间比较差异无统计学意义（P=0.99）；出现癫痫发作的比例在31℃组为12.5%，而在34℃组为7.1%，两组之间比较差异无统计学意义（P=0.08）；发生卒中的比例在31℃组为4.4%，而在34℃组为1.6%，两组之间比较差异无统计学意义（P=0.22）。
图8. OHCA后180天发生次要结局的患者比例
由图9结果得出两组患者发生出血和血栓风险比较，同样未见明显差异，差异无统计学意义。
图9. 两组患者发生出血和血栓的比较
研究结论
这是首次评估目标温度低于32℃低温治疗对OHCA益处的随机对照研究；在院外心脏骤停的昏迷幸存者中，与目标温度34℃相比，目标温度31℃在180天时并未降低其死亡率或改善不良神经系统预后。
专家点评
低温治疗是将人体的身体冷却到远低于正常体温的过程。既往相关研究已经证明，它可以改善已复苏但在心脏骤停后仍处于昏迷状态的人（当心脏停止有效抽动时）的生存率并减少其脑损伤。目前的指南建议将身体冷却至32-36℃持续24小时对OHCA昏迷患者的治疗是有效的。而这项新研究却发现，将体温降至更低，至31℃并不会带来任何好处。说明后期针对低温治疗这方面仍需要寻找其他的策略，来改善这些目前由于OHCA后导致的患者的不良预后。
虽然该试验并未得到最终理想的结果，但是该试验是首次评估目标温度低于32℃低温治疗对OHCA益处的随机对照研究，为今后这方面的研究奠定了基础。并且该试验的设计也是比较严谨的，采用随机双盲方法测试治疗性低温的不同目标温度的疗效。通过在血管内机器上的温度显示器上放置一个防护罩，可以防止监督治疗的医生看到温度设定值。保证了主治医师之间的盲目性。尽管这类研究并不是很多，但是建议后期如果可以将所有这些研究汇总在一起，尝试找出是否有一个特定温度在某种特殊情况下对OHCA治疗可能更有效。并且院外心脏骤停后，可以产生许多影响患者生存的因素，比如院外是否有旁观者已进行基本的心肺复苏术等，建议后期关注这方面的因素，是否可以为进一步提高患者的生存率提供机会。
参考文献
[1] Lopez-De-Sa E ， Rey J R ， Armada E ， et al. Hypothermia in comatose survivors from out-of-hospital cardiac arrest: pilot trial comparing 2 levels of target temperature.[J]. Circulation， 2012， 126(24):2826-2833.
专家简介
杨清教授 天津医科大学总医院心内科主任，博士生导师。中华医学会心血管病学分会肺血管病学组委员，中国医师协会介入医师分会第二届委员会心脏介入专委会副主委，中国医师协会整合医学分会第一届委员会整合心血管病专委会常委，中国医师协会中西医结合分会心力衰竭委员会副主委，中国卒中学会心血管病分会委员，欧洲心脏病学会委员（FESC），美国心脏病学会委员（FACC），天津市医师协会常委，天津市药理学会临床心血管药理专委会主委，北京市慢病管理协会委员，北京市精准医学学会发起人之一、秘书长，《中国循环杂志》通信编委、《中国心血管病杂志》副主编、《实用内科杂志》编委。
边波教授 天津医科大学总医院心内科高血压中心副主任，医学博士。擅长高血压、心力衰竭、心身疾病和重症心脏病学等心血管内科工作。共发表国内外学术论文20余篇。天津市医师协会高血压专业委员会总干事，海峡会高血压专委会委员，中国医师协会高血压专业委员会第一届青委，国家心血管病中心高血压专病医联体委员，中国误诊学杂志编委，中华高血压杂志中青年编委。
黄晶晶 天津医科大学总医院心内科医师，医学硕士中国医疗保健国际交流促进会高血压分会会员，曾获天津医科大学优秀硕士研究生，多次获得国家奖学金，目前承担天津医科大学总医院青年孵育基金一项，以第一作者和共同作者发表多篇SCI。
周婷 天津医科大学总医院心内科研究生在读